v1.1评估和中国许可的贝伐珠单抗的药代动力学

一、实验目的

主要目的：证明研究人员在第 19 周评估的客观缓解率 (ORR)（根据 0.1 标准）在晚期非鳞状非小细胞肺癌联合紫杉醇-卡铂的受试者中与中国人相当-获得许可的 ® 类似。次要目标：1、评估贝伐单抗®联合紫杉醇-卡铂并分别在中国获得许可的缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。2、评估联合紫杉醇-卡铂和中国许可的贝伐单抗®联合紫杉醇-卡铂的安全性。3、贝伐单抗®的药代动力学（PK）在中国进行了评估和许可。4、经过评估和中国许可的贝伐单抗® 的免疫原性

二、适应症

晚期非鳞状非小细胞肺癌

三、试验药

重组人源化抗VEGF单克隆抗体注射液

四、纳入标准

1. 18 岁以上（含）的男性或女性受试者。

2.已签署知情同意书并注明日期。

3. 在研究期间自愿遵守所有研究程序。

4.组织病理学和/或细胞学证实目前无法手术的转移性（IV期）或局部晚期（IIIb期）（或局部治疗后复发的非鳞状）患者（如果与多种肿瘤成分混合，则对其主要细胞类型进行分类）。必须提供 3 年内采集的保存肿瘤组织样本，用于 EGFR 和 ALK 检测。如果没有保存的肿瘤组织样本，那么筛查人员将需要进行活检以确定是否有资格参加。

5.既往无针对原发性或转移性疾病的全身治疗（全身化疗、抗血管生成药物和分子靶向药物治疗）。如果过去曾接受过辅助治疗，则应明确辅助治疗距离随机分组至少 6 个月。如果受试者接受过放射治疗，则需要在随机分组后至少 1 个月完成放射治疗，或出现新的可测量病灶（由 v1.1 评估）。

6.至少 1 个可测量的病灶（根据 v1.1 评估）。

7. (ECOG) 表现状态（Oken 等人，1982）0 或 1 分。

8.预期生存时间≥ 6 个月。

9.肝功能良好，符合以下要求： a．总胆红素≤1.5×正常上限（ULN） b．天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3 x ULN c. 如果存在肝转移，则 AST 或 ALT ≤ 5 x ULN；如果存在肝和/或骨转移，ALP ≤ 5 x ULN。

10.肾功能良好，确认符合以下要求： a．血清肌酐 <1.5×ULN 和肌酐清除率 (CrCL) > 50 mL/min（-方程）或估计的肾小球滤过率 (GFR) > 50 mL/min b. 尿蛋白试纸<2+。如果尿试纸检测大于等于2+，则24小时内尿蛋白必须小于2g。

11.血液功能定义： a．血小板计数≥1000,000/μl，研究筛选前两周内未输血 b. 国际标准化比率<1.5×ULN，激活部分凝血活性酶时间<1.5×ULN c．中性粒细胞绝对计数≥1,500/μl，且在研究筛选前两周内未进行任何治疗（如粒细胞集落刺激因子和/或中草药） d. 研究筛选前两周内血红蛋白 (Hb) ≥ 9 g/dl 且未输血。

五、排除标准

1.中央鳞状细胞癌，非小细胞和小细胞混合癌，或以鳞状细胞为主的混合腺鳞癌。

2.存在原发性中枢神经系统 (CNS) 恶性肿瘤或有症状的 CNS 转移。然而，临床控制的无症状中枢神经系统转移可以包括在研究中。受控的无症状中枢神经系统转移被定义为预筛查、中枢神经系统定向治疗后神经系统稳定≥ 4 周，以及通过放射成像确定的中枢神经系统无进展≥ 4 周。

3.筛查前5年内的其他恶性肿瘤（经良好治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、根治性切除后的局限性前列腺癌、原位乳腺导管癌）和尿路上皮癌除外等级≤T1）。

4.具有敏感 EGFR 突变或 ALK 突变的肿瘤。

5.未控制的高血压（与两种或多种抗高血压药物联合治疗后筛选时收缩压>150 mmHg和/或舒张压>100 mmHg），以及既往高血压危象或高血压有高血压病史的患者脑病。

6. 已知乙型肝炎表面抗原 (HBsA) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 呈阳性并伴有活动性疾病。但是，可以包括非活动性 HBV 携带者（HBV DNA 滴度 < 1000 cps/mL 或 200 IU/mL）或治愈的丙型肝炎（HCV RNA 检测阴性）。

7. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性并在参与本试验前 12 个月内感染或 CD4 T 细胞计数 < 359/μL。

8.影像学研究表明肿瘤包围或侵入大血管（如肺动脉或上腔静脉）的管腔。

9.有出血倾向、高出血风险或凝血功能障碍者，包括筛查前6个月内发生重大血栓或出血事件（穿刺出血除外），如一次性咯血>2.5 mL，胃肠道出血、呕血、中枢神经系统出血、严重鼻出血或阴道出血；正在接受全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂（例如，基于肝素的抗凝剂、维生素 K 拮抗剂、直接抗凝血酶抑制剂、Xa 因子抑制剂）治疗；筛选前10天内使用阿司匹林（>/天）或其他抑制血小板功能的非甾体抗炎药。

10.严重心脑血管疾病，包括脑血管意外（CVA）、短暂性脑缺血发作（TIA）、心肌梗塞、重大血管疾病（包括但不限于筛查前6个月内） 需要手术治疗的主动脉瘤修复或近期动脉血栓形成）；不稳定型心绞痛，纽约心脏协会 (NYHA) 分级≥ II 级（附录 1 4.4） 心力衰竭和医学上无法控制的心力衰竭）心律失常。

11.筛查前4周内接受过胸部放疗，或筛查前2周内接受过胸外骨转移姑息性放疗的患者。

12.筛查前4周内有大手术（包括开胸活检）有出血或伤口愈合并发症风险；或研究期间预期的选择性手术。

13.研究药物治疗前 48 小时内的小型外科手术（例如，深静脉导管插入术）。

14.心包、腹部或胸腔积液需要干预。

15. 既往使用抑制血管内皮生长因子（VEGF）或其受体（ ）的单克隆抗体或小分子抑制剂（包括贝伐单抗）。

16.筛查前6个月内有活动性胃和/或十二指肠溃疡、腹腔瘘和非消化道瘘、消化道穿孔或腹腔内脓肿病史。

17.筛选前2周内需要全身治疗的临床不受控制的活动性感染。

18.已知受试者对研究期间使用的药物过敏，包括哺乳动物细胞衍生制剂。

19.筛选前4周内参加过其他临床研究的患者，以及筛选前4周内接受过任何抗肿瘤治疗（乳腺癌激素治疗除外）的患者。

20.怀孕或哺乳的妇女，或不同意在治疗期间和方案规定的最后一次给药后 120 天内使用高效避孕方法的妇女。

21.有生育能力的男性或其伴侣不同意在治疗期间和方案规定的最后一次剂量后的 120 天内使用高效避孕方法。

22.因各种原因被研究者认为不适合参加本研究的患者。