亚洲患者携带EGFR突变，1代EGFR靶向药对这类突变

大约 30%-50% 的亚洲患者携带 EGFR 突变。目前第一代EGFR靶向药物对此类突变患者的临床疗效优于传统的铂类化疗，并能有效延长PFS（无进展生存期）。预计）。但大多数患者在治疗1-2年后出现耐药，主要是20外显子突变所致。耐药突变患者的王牌药物是奥希替尼（，又称“9291”）。药物可以与797位的半胱氨酸结合发挥作用，但使用9291后经常发生的突变可以阻断这个结合位点，导致9291失效。这种突变的比例在15-20%之间。

目前，C79S的突变还有一个顺反突变的谜团。对于反式突变，采用三代的处理方法可以很好的解决。然而，对于顺式突变，尚无成熟的临床结果。很多医患朋友遇到定位就放弃了。今天小编就给大家展示一个国内9291耐药后治疗的案例，了解专家如何应对以及顺式突变的疑难病例。

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病程

患者，女，66岁，无吸烟史，2011年2月被诊断为右肺中央型低分化肺腺癌（IV期），纵隔淋巴结及胸膜转移。同年4月，患者口服吉非替尼（qd），一个月后病情部分缓解。

图A为治疗前，图B为吉非替尼治疗后

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1代抗3代

20 个月后（2013 年 1 月），肺部病变开始进展，随后覆盖整个右肺。考虑到患者可能对吉非替尼产生耐药性，患者改用口服奥希替尼（80 mg，qd）。治疗1个月后，肺部病变明显减少。然而，1年后（2017年2月），CT显示肺部病灶再次扩大。

图C显示吉非替尼耐药后的疾病进展，D1显示肿瘤在奥希替尼治疗前侵犯右肺，D2显示奥希替尼治疗1个月后

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治疗计划反应的多重变化和三重突变

奥希替尼+贝伐单抗克服耐药性：

推测该患者可能对9291耐药，因此进行了血浆基因检测，结果显示3个EGFR突变同时阳性：21外显子突变（丰度6.0%），外显子 20 突变（丰度 1.7%）和外显子 20 中的顺式突变（丰富度 0.6%）。

贝伐单抗联合第一代 EGFR-TKI（厄洛替尼）可显着延长 EGFR(+) 患者的 PFS，这是由于之前的临床 II 期试验结果。基于此，患者接受了第三代 TKI（奥希替尼 80 mg，qd）联合贝伐单抗（15 mg/kg，q3w）的治疗。 2017年3月，经过6个月（2个周期）的治疗，肺部病变减少，胸闷气短症状明显缓解。奥希替尼联合贝伐克治疗奥希替尼耐药显着抑制肿瘤进展，缓解患者症状。

图 E 显示奥希替尼治疗 1 年后疾病进展，图 F 显示添加贝伐单抗后疾病缓解。

解读一：

在这里，作者还分析了TKI联合贝伐单抗的相关机制。因为以往的研究表明，EGFR-TKI耐药后，肿瘤细胞对EGFR信号的依赖性降低，同时VEGF（血管内皮生长因子）水平会升高。贝伐单抗是临床上常用的 VEGF 单克隆抗体。当与 EGFR-TKI 联合使用时，它可以同时作用于不同的靶点（血管生成和 EGFR 激活）。靶向EGFR-TKI耐药患者可能会增加抗肿瘤疗效。一项 II 期临床试验得出结论，贝伐单抗和厄洛替尼的组合作为单一药物显着改善了 PFS。但贝伐单抗联合第三代EGFR-TKI的临床疗效尚未得到证实。本例中，基于上述理论，医生认为贝伐单抗与3代EGFR-TKI联合可能也有相当的效果，大胆将贝伐单抗与奥希替尼联合，成功缩小病灶。

再耐药，加布加替尼：

4个治疗周期（3个月）后，肺部病灶再次增大，病情进展。患者前后经历了多次耐药，此时治疗难度很大。根据最近的一项试验——布加替尼联合EGFR-TKI可以克服顺式突变和顺式突变TKI的第三代TKI的耐药性，患者在原治疗（奥希替尼+贝伐单抗）的基础上采用布加替尼治疗。 (, qd)。治疗1个月，肿瘤病灶明显缩小，部分缓解！

基因检测在 2 个月后进行。结果非常令人惊讶。患者的基因突变丰度实际上降低了。检测报告为外显子21突变（丰度2.7%）、外显子20突变（丰度1.6%）和外显子20突变（丰度0.2%），其中比例丰度减少是最大的。符合临床肿瘤缩小。

患者目前无明显不良反应，仍在维持三药联合方案。结果表明，加用布加替尼对上述三种突变均有效，不仅控制了病灶的进展，而且降低了基因突变的丰度。

图G和H是加布加替尼前后对比

下图为加入布加替尼前后突变丰度的变化

解读二：

作者还分析了布加替尼联合用药的内在机制。一些研究报道，当第一代 TKI 与第三代 TKI 治疗不处于同一 DNA 链时（即，反式突变），其敏感性更好。然而，顺式突变在临床上更为常见，就像本例中的情况一样。目前尚无顺式突变的有效方法，但在基础实验中，布加替尼可抑制顺式突变肿瘤细胞的生长，延缓9291诱导的获得性耐药。疗效，医生决定试一试。基于上述理论，布加替尼、贝伐单抗和奥希替尼的联合应用是史无前例的，并取得了惊人的效果。

研究告诉我们，布加替尼可以竞争性结合 EGFR 激酶结构域的 ATP 结合位点。 的氯化物、氧化膦和甲氧基是其对三重突变 EGFR 具有卓越疗效的关键因素。此外，在EGFR突变细胞中，布加替尼可有效抑制EGFR的磷酸化及其下游信号通路（如AKT和ERK1/2））。此外，贝伐单抗是否在三联疗法中发挥重要作用，还需要更多的研究来揭示。

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讨论

本例患者在使用奥希替尼 1 年后出现耐药性和顺式突变。对于第一次耐药，患者接受了贝伐单抗联合奥希替尼治疗，有效但不持久。根据布加替尼可改善奥希替尼诱导的耐药性和顺式突变，增加奥希替尼疗效，采用三药联合治疗，使病灶奇迹般地缩小。值得注意的是，加入 还降低了三种共突变（、、和）的丰度，其中降低最明显（见下图）。一些临床研究表明，突变丰度的降低可以反映EGFR-TKI的疗效，即本例中加入完美地反映了EGFR-TKI增强的效果。

这个案例是独特而创新的。一是成为贝伐单抗+奥希替尼治疗奥希替尼耐药患者成功的首个临床报告。突变的第一个成功故事。希望该病例能为临床EGFR耐药治疗提供完善的参考，为后续的多样本临床研究提供参考。

参考资料：

et al, of , , and cis- by , , : a case , 2018.9.7.