EGFR基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌获批上市

2019年5月15日，第二代EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）达克替尼（商品名：®）在中国获批上市，用于一线治疗EGFR局部晚期或局部晚期或具有基因外显子 19 缺失或外显子 21 突变的转移性非小细胞肺癌 ()。截至目前，我国已有6个EGFR-TKI药物上市，其中包括一、二、第三代EGFR-TKI靶向药物。值得注意的是，这6个EGFR-TKI都是一线治疗药物！

▲ 目前国内已上市的一、二、第三代EGFR-TKI有6个型号

所以，

你对EGFR了解多少？

为什么许多不吸烟的亚洲人仍然患有肺癌？

为什么 EGFR 基因突变且在亚洲人中更常见？

为什么EGFR基因突变会导致癌症？

为什么？为什么？为什么？蔡焕公三联

为什么许多不吸烟的亚洲人仍然患有肺癌？

这些人中的大多数患有由 EGFR 基因突变引起的肺癌。

为什么 EGFR 基因突变且在亚洲人中更常见？

这可能与环境因素有关。最重要的因素是二手烟。在亚洲国家，禁烟普遍做得不好，人们在很多公共场所吸烟。因此，很多中国女性虽然不吸烟，但接触二手烟的概率很高，容易导致基因突变，导致肺癌。除了二手烟，经常接触高温、厨房油烟、重金属、放射性物质等都可能是导致EGFR基因突变的原因。

为什么EGFR基因突变会导致癌症？

EGFR基因编码并产生在正常细胞中发现的表皮生长因子受体（EGFR）。EGFR受体与其他物质结合形成促进细胞生长和增殖的信号通路。然而，当EGFR发生突变时，产生的受体不再需要其他信号，会继续自行发出信息，导致细胞不受控制地拼命生长，导致正常细胞变成癌细胞。

所以，

什么是EGFR？

以及 TKI 的发现和开发

关于EGFR和EGFR-TKI的发现过程，我们回顾和回顾了市场上第一个EGFR-TKI靶向药物易瑞沙（吉非替尼）的开发和上市过程：

▲EGFR和EGFR-TKI易瑞沙的发现过程

1962年，在小鼠体内发现表皮生长因子（EGF）；

1975年，从人尿中分离出人表皮生长因子（EGF）；

1977年，EGF受体EGFR被发现；

1980年证明EGFR具有内在激酶活性，提出EGFR作为抗癌靶点；

1983年，第一个抗EGFR药物（单克隆抗体）出现；

1984年，人EGFR基因被克隆并测序；

1987年，大量证据证实EGFR与肿瘤进展有关，体外小分子可抑制EGFR激酶活性；

1990年，研究探索了一种临床有效的小分子抑制剂，I型受体酪氨酸激酶（ErbB）；

1994年，阿斯利康发现了新型EGFR-TKI；

1996年，阿斯利康申请专利；

1997年，第一个临床试验证实了MOA并首次发表在ACCR上。

1998年进行了I期试验，显示出良好的耐受性和前所未有的疗效。

2000 年，一项针对先前接受过治疗的晚期疾病患者的 II 期研究（和试验）开始了，数据理想地发表在 ACCR 上。

2002年7月，易瑞沙首次获准在日本上市（一线）；

2003年5月，美国FDA批准易瑞沙，这是FDA批准的第一个靶向药物（三线）。

2004年发现EGFR基因突变，显示东亚人EGFR突变频率（56%）明显高于非东亚人（29%）。

2005年2月，易瑞沙获准在中国上市。

2008年的研究发现，60%的临床选择患者（腺癌，无或少吸烟者）携带EGFR突变，易瑞沙在突变患者中比在非突变患者中更有效。在 EGFR 突变患者中确立了作为一线治疗的地位。

2011年3月，易瑞沙在中国获批作为EGFR敏感突变的一线治疗药物。

▲2009年《NEJM》报道了吉非替尼在亚洲人群中的研究

特征

EGFR，即表皮生长因子受体，是一种跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，又称或HER1，是ERBB家族的成员，该家族还包括：（HER2/ Neu）、（HER3） 和 (HER4）.

EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、神经胶质细胞、角质形成细胞等细胞表面，其信号通路（EGFR下游主要有两条信号转导通路：一是Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路，另一个是PI3K/Akt/mTOR通路）与细胞生长、增殖、分化、迁移和肿瘤发生有关。（其他通路包括：PLC-γ通路、JAK-STAT通路）

▲EGFR下游的两条主要信号转导通路

在正常细胞中，EGFR受体和配体结合形成促进细胞生长和增殖的信号通路。通常，EGFR 功能是短期的、严格控制的，并在完成后关闭。然而，当EGFR发生突变时，产生的受体不再需要其他信号，会继续自行发出信息，导致细胞不受控制地拼命生长，导致正常细胞变成癌细胞。

▲ EGFR受体与配体结合

▲EGFR下游通路被激活

基因导入

EGFR基因是肿瘤界的明星基因，又称HER1基因，编码和制造表皮生长因子受体（EGFR），也是肺癌中最常见的驱动基因（原癌基因）。

▲ EGFR基因信息

EGFR基因全长192 kbp，由28个外显子组成，位于7号染色体的7p21-14区域，包括：

胞外域：位于外显子1-16，含有配体（如表皮生长因子EGF）结合袋；

跨膜结构域：位于外显子17；

催化结构域（酪氨酸激酶结构域）：位于外显子 18-24，含有 ATP 结合口袋；

磷酸化结构域：位于外显子25-28，羧基末端结构，可被磷酸化。

▲ EGFR的四个结构域

EGFR的酪氨酸激酶活性位点主要位于外显子18-24之间。该区域的突变会影响EGFR的酪氨酸激酶活性。不同类型的EGFR突变对EGFR酪氨酸激酶编码区的临床疗效有不同的影响。

EGFR突变有几十个亚型，最常见（最多）的突变发生在激酶结构域的18-21外显子，其中约45%是19外显子的非移码缺失突变，点在21外显子。 40-45%，这两种突变称为常见突变。其他突变称为罕见突变。

下图描述了 EGFR 激酶结构域的外显子 18-21 中的常见突变。图表上方的突变与对 EGFR TKI 的易感性相关，图表下方的突变与对 EGFR TKI 的耐药性相关。

注：a 虽然大多数外显子 20 插入与对 EGFR TKI 敏感性降低有关，但 EGFR 突变是一个例外，在回顾性研究中发现其与对 EGFR TKI 敏感性增加有关。

突变频率

种族：亚洲人，38.8%；白种人，17.4%；黑色，17.2%；

性别：女性，43.7%；男性，24.0%；

组织学：腺癌，38.0%；其他，11.7%；

吸烟史：不吸烟者，49.3%；吸烟者（过去或现在），21.5%。

▲ 2016年研究

-TKIs简介

小分子靶向药物一般以“-ib”结尾（），EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）都以“-ib”结尾，如：

,,,,,, 所以EGFR-TKI都是小分子靶向药物。

小分子药物足够小，很容易进入细胞，因此它们通常作用于其细胞内靶标，即细胞内酪氨酸激酶结构域（突变）。EGFR-TKI 与 ATP 竞争 EGFR 的酪氨酸激酶中心，阻止酪氨酸激酶活性的激活，从而抑制下游信号通路上 EGFR 的激活。

注：EGFR抗体药物是不易进入细胞的药物。相反，它们附着在癌细胞表面的特定靶标上，如西妥昔单抗、帕尼单抗等。在许多肿瘤细胞中，EGFR异常高表达。当细胞膜上有高浓度的EGFR单体时，EGFR分子可以自聚合形成无配体的二聚体，二聚体可以自我激活。激活下游信号通路。

▲ EGFR大分子药物与小分子药物作用的区别

目前，6个EGFR-TKI药物在中国上市，其中包括一、二、第三代EGFR-TKI靶向药物。这三代药有什么区别？同时值得注意的是，这6款EGFR-TKI均为一线治疗药物。临床应用应该如何选择？

第一代EGFR-TKI靶向药物：这些药物与靶点结合不牢固，一段时间后结合分离，称为可逆靶向药物。包括：吉非替尼、厄洛替尼和国产埃克替尼。

第二代EGFR-TKI靶向药物：这些药物会不可逆地与靶点结合，永久锁定靶点，防止其“变质”，称为不可逆靶向药物。同时，二代靶点比一代更广泛（HER1、HER2、HER4），这也是二代靶点之间最显着的作用机制药物与第一代靶向药物的区别。包括：阿法替尼和达克替尼。

第三代EGFR-TKI靶向药物：第三代药物是特异性位点突变，作用于第一代或第二代靶向药物的耐药性，对特定基因位点突变具有高度选择性。此外，它们还可以作用于其他突变位点，也是不可逆的靶向药物。包括：奥希替尼。

▲-TKI结合受体及结合特征

插曲：目前我国上市的6个EGFR-TKI均为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌的一线治疗药物。如何选择？

目前尚不清楚 EGFR-TKI 的最佳用药顺序的答案。一些医生认为，如果患者条件允许，他们会更倾向于先用三代药，因为虽然现有的研究数据显示，第一代或二代TKI有进展，而三代药是依次使用的。 ，患者的生存时间更长，但这个结果是在理想条件下计算的，现实世界中只有不到 25% 的患者能够真正从第一代或第二代药物切换到第三代药物。既往研究已发表数据，但在第一代TKI治疗取得进展后，真正能接受奥希替尼序贯治疗的患者仅约20%。所以，如果一开始就将第三代药物奥希替尼用于一线治疗，中位PFS可以达到18.9个月，这意味着大多数患者受益的概率实际上更高。反应也较低。

参考：

1. GJ、Pao W、Pham DK 等人。与非细胞肺和外显子 19 和外显子 21 或 [J]. , 2006, 12(3): 839-844.

2. 岳伦,袁锦秋,王开峰等。EGFR在非细胞肺中的研究：a和meta-.[J]., 2016, 7: -.

3. SV、贝尔 DW、J 等人。肺[J]. , 2007, 7(3):169-181.

4. EL、Tan SZ、Liu G 等人。以及与EGFR-a中的EGFR的关系。[J]．肺水, 2015, 4(1):67-81

5. [J] 中 EGFR 的 S、D、L.。, 2018, 12(1).

6.Mok TS、Wu YL、S 等。或 – 在 [J] 中。新的, 2009, 361(10): 947-957.