肺癌患者如何通过奥希替尼和卡博替尼联合治疗肺腺癌

如果肺癌患者有EGFR基因突变，可以用厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼治疗。奥希替尼是第三代靶向药物，对奥希替尼靶向药物的耐药机制主要是突变，MET基因的扩增。

MET基因扩增的靶向药物是克唑替尼，也有ALK和ROS1靶点。但MET基因会产生二次突变，导致对克唑替尼耐药，如MET的/H/V等，即MET基因的第1228位氨基酸或第1230位氨基酸发生突变。第二类MET抑制剂，如卡博替尼，抑制效果较好。

但是，没有更多关于它如何更好的报告。今天的文章将讲解吴一龙教授团队的文献报告。一名EGFR突变阳性的肺腺癌患者MET出现4个突变位点，对克唑替尼耐药后，如何从奥希替尼和卡博替尼的联合治疗中获益？

44岁女性患者，临床诊断为EGFR基因突变IV期肺腺癌，先接受吉非替尼治疗，出现EGFR基因耐药突变后改用奥希替尼治疗。无进展生存期为 19 个月，随后不可避免地出现耐药性，右侧肾上腺转移，液体活检显示 MET 基因扩增突变，之前的 EGFR 基因突变仍然存在。

针对MET基因扩增引起的耐药，患者开始接受克唑替尼（每天两次）联合奥希替尼治疗。肿瘤病变对这种组合有反应，导致双下肢疼痛、厌食和疲劳。和水肿得到缓解。

3个月后，患者因头晕、走路不稳等症状返回治疗。CT扫描显示右侧肾上腺病灶扩大，双肺及腹膜后淋巴结肿大，胸腔积液增多。

确诊后病情进展，新的液体活检显示MET基因获得性耐药突变，/H和突变，是以前没有报道过的新突变。

患者同意服用实验药物，并开始使用卡博替尼联合奥希替尼进行治疗。卡博替尼的剂量为每天 80 mg。联合治疗取得了非常好的效果。一周后，患者呼吸困难和不适症状缓解，可以下床活动，体力逐渐恢复。胸片示左侧胸腔积液减少，双侧肺结节。

一个月后，患者出现严重呼吸困难，甚至无法躺下进行胸部 CT 扫描。除了心动过速、恶病质和急性呼吸窘迫综合征外，X 光片显示双肺均有新病变。. 反复液体活检发现MET基因检测不到，但突变率从44%增加到65%。

研究人员使用计算机模型研究了 MET 基因中的这些突变对蛋白质和药物结合的影响。这四种获得性耐药突变感染了克唑替尼与 ATP 结合域的结合，导致对克唑替尼产生耐药性。药物，和/或对 MET 蛋白的环结构域影响有限，因此不影响卡博替尼与 ATP 结合域的结合，但单独的突变可以使 MET 蛋白的环域不稳定，影响卡博替尼的疗效，导致对卡博替尼产生耐药性。

下面的图表是详尽的，但通常没有必要彻底理解它们。比较靠谱的基因检测公司会根据它的基因突变，是否耐药，用什么药等，给出更详细的解释。

总结

当MET基因/Y与这两种突变共存时，仅对第一类MET抑制剂如克唑替尼产生耐药性，但可以通过第二类MET抑制剂卡博替尼来克服。

如果仅存在 MET 基因，卡博替尼也具有耐药性。体外研究表明，MET基因导致对第一类MET抑制剂NVP-的耐药，但对第二类MET抑制剂没有耐药性。

MET基因被发现对肺癌患者的I类MET抑制剂具有抗性，但对II类MET抑制剂敏感。

从整个治疗过程来看，患者开始使用MET抑制剂后，即奥希替尼联合克唑替尼后，其基因突变变得越来越复杂，那些耐药的基因突变可能自身存在。只是随着使用的药物种类不同，他们逐渐获得了竞争优势并表现出来。

因此，在联合用药时，一定要注意液体活检的技术。当然，如果单一药物可以控制，又没有实质性的基因检测证据，最好不要轻易联合多种靶向药物，甚至会损伤癌细胞。基因突变变得越来越复杂，这使得后续的治疗非常被动。

还有一点需要注意的是，如果发现MET基因扩增引起的奥希替尼耐药，一开始就联合卡博替尼可能不是明智之举，可以选择克唑替尼。等等，留到以后再说。

从上述病例中我们可以看出，患者在奥希替尼联合克唑替尼的情况下取得了一定的无进展生存期。克唑替尼耐药后可重新启动卡博替尼和奥希替尼的联合用药。

参考：

Kang J, et al., 并在具有 MET 位点的 EGFR 肺中。Ĵ。2017 年 11 月 8. pii: -0864(17)-5.