贝伐珠卵巢癌单抗可增加细胞毒化疗方案的疗效(组图)

在过去的十年中，复发性卵巢癌的治疗已经发展为以生物标志物为指导的患者个体化治疗策略。所有对铂类治疗有反应的复发性卵巢癌患者均可给予铂类化疗方案。贝伐单抗可提高细胞毒性化疗方案的疗效。对于复发性高级别卵巢癌患者，无论 BRCA 突变状态如何，PARP 抑制剂维持治疗都能带来生存益处。本文简要总结了复发性卵巢癌患者的治疗方案及相关研究进展。

化疗

含铂和不含铂的化疗方案可用于复发性卵巢癌。化疗方案的选择应基于特定方案的毒性特征和患者偏好。铂是治疗上皮性卵巢癌最有效的化疗药物之一。在先前的含铂治疗后复发超过 6 个月的患者被认为是“铂敏感的”，可以考虑进一步进行含铂化疗。 6个月内复发的患者被认为是“铂耐药”，一般适用于不含铂的方案。

重新引入铂类化疗的概念是在 1980 年代后期引入的，当时很少有药物可用于复发性卵巢癌患者。等首次发现以铂类为基础的联合治疗方案治疗复发性卵巢癌有较高的缓解率。

目前没有高水平的证据表明联合治疗在复发性卵巢癌的后续治疗中优于卡铂单药治疗，但一项 Meta 分析显示含铂联合治疗可导致无进展生存期 (PFS) . ) 和总生存期 (OS) 显着受益。紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星 (PLD) 和拓扑替康通常是不适合进一步铂类化疗的患者的选择。

OVA-301 研究的探索性亚组分析表明，与单独使用 PLD（19.5 个月）相比，PLD+（22.4 个月）可改善复发性患者的无铂治疗间隔（19.5 个月） 6-12个月的卵巢癌。较新的药物并未显示出更好的疗效。一项III期临床研究表明，与标准化疗相比，无铂治疗间隔<6个月的患者PFS没有改善，标准化疗组的中位PFS为3.5个月和3. @3.6 个月。

抗血管生成药物

化疗药物与贝伐单抗联合使用时，可增强复发性卵巢癌患者对治疗的反应。多项研究表明，抗血管生成药物+化疗后化疗维持治疗可提高患者的客观缓解率（ORR）和PFS。目前，贝伐单抗是唯一获批用于治疗卵巢癌的抗血管生成药物。

最近的AGO-.21研究表明卡铂（AUG5）+PLD（30mg/m2 q4w）+贝伐单抗（10mg/kg q2w）（CD-bev）优于卡铂 (AUG4）+ 吉西他滨 (/m2, d1, d8, q3w)+ 贝伐单抗 (15 mg/kg q3w) (CG-bev)、CD-bev 和 CG-bev 的中位 PFS 为 13.3个月和11.7个月（HR=0.807，P=0.01），CD-bev方案也可以给患者带来OS获益(HR=0.81, P= 0.03）.

该研究探讨了在一线贝伐单抗治疗期间或之后复发的患者（无铂治疗间隔 > 6 个月）接受贝伐单抗联合含铂治疗是否会获得更多的生存益处。结果显示，既往接受过贝伐单抗治疗的患者，接受贝伐单抗+化疗可使PFS延长3个月（HR=0.51，P<0.01）。

PARP 抑制剂

PARP 是参与 DNA 单链断裂修复的关键酶。阻断 PARP 可导致 DNA 双链断裂的积累（通过同源重组修复），在同源重组修复缺陷 (HRD) 的情况下，PARP 抑制剂可通过产生未修复的断裂双链 DNA 肿瘤细胞死亡而导致合成致死同源重组修复缺陷在卵巢癌中很常见，尤其是在高级别浆液性卵巢癌患者中。因此，PARP抑制剂可能对大多数卵巢癌患者有益。

PARP抑制剂维持治疗

目前，欧洲药品管理局 (EMA) 和美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准三种 PARP 抑制剂用于卵巢癌：奥拉帕尼、尼拉帕尼和 . PARP抑制剂主要用于对含铂化疗有反应的卵巢癌患者的维持治疗，三种PARP抑制剂均对高级别卵巢癌的维持治疗有效，与BRCA突变无关。

基于 SOLO-1 研究，奥拉帕尼已在临床上用于 BRCA 突变患者的一线维持治疗。根据研究， 已获 FDA 批准用于铂类治疗后未进展的晚期上皮性卵巢癌的一线维持治疗。根据研究，它还被 FDA 批准用于复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（无论 BRCA 突变）患者的维持治疗。

PARP 抑制剂维持治疗对 BRCA 突变患者的 PFS 益处最大，其次是 HRD 阳性肿瘤患者。 SOLO-2研究表明，奥拉帕尼维持治疗可使铂类敏感复发性卵巢癌患者的OS延长12.9个月。重要的是，22% 的患者继续使用奥拉帕尼并持续受益超过 5 年。

目前尚不清楚奥拉帕尼再激发是否给患者带来额外的益处，而 OReO 研究是探索奥拉帕尼再激发有效性的正在进行的研究。

用于后期治疗的 PARP 抑制剂

单药已获 EMA 批准，用于治疗 BRCA 突变的复发性卵巢癌患者，这些患者已接受至少两种含铂治疗且不再符合含铂治疗的条件。该研究显示，对于接受过至少两线化疗的 /2 突变患者，ORR 为 54%，缓解持续时间 (DOR) 为 9.2 个月。根据相关的 II 期研究，奥拉帕尼和尼拉帕尼单药治疗也已被 FDA 批准用于治疗复发性卵巢癌。在 SOLO-3 研究中，患有 BRCA 突变的复发性卵巢癌患者，在至少两种化疗方案中出现进展且无铂超过 6 个月的患者被随机分配接受奥拉帕尼或非铂类化疗。奥拉帕尼组和化疗组的总缓解率（ORR）分别为72.2%和51.4%（OR=2.53，P=0.@ >002）.

PARP抑制剂联合抗血管生成药物

奥拉帕尼 + 贝伐单抗已获 FDA 批准用于治疗 HRD 阳性或 BRCA 突变的晚期上皮性卵巢癌。

通过下调同源重组修复信号通路，缺氧可能会增加肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性。因此，抗血管生成药物可能会增加 PARP 抑制剂的抗肿瘤活性。它通过诱导缺氧破坏同源重组修复，从而抑制同源重组修复基因的表达，并通过抑制血小板衍生的生长因子受体直接作用于DNA修复。在一项 II 期研究中，+ 已显示出一些抗肿瘤活性。一项回顾性研究表明，奥拉帕尼+对非 BRCA 突变卵巢癌患者最有效。在该研究中，还观察到尼拉帕尼加贝伐单抗与单独尼拉帕尼相比的疗效优势。目前，一项III期研究正在探索奥拉帕尼联合维持治疗对铂类反应性复发性卵巢癌的疗效。

免疫疗法

目前的研究表明，免疫检查点抑制剂对复发性卵巢癌的效果较差。 200 项研究表明，与单独的 PLD 相比，PLD+ 没有显示出益处。同样，100 项研究表明，与单独的化疗相比，卡铂和紫杉醇的序贯维持治疗并未显示出生存获益。 PD-1抑制剂+抑制剂具有更强的抗肿瘤活性，但也增加了毒性。

另一种治疗策略是PARP抑制剂+免疫检查点抑制剂。 PARP抑制剂可以激活信号通路，增加T细胞浸润。 , 研究表明联合方案可行，响应率高。亚组分析显示，尼拉帕利联合派姆单抗对无BRCA突变或HRD阴性的患者特别有效。

研究人员也在探索免疫检查点抑制剂 + 抗血管生成药物的功效。一项 I 期研究表明， + 在多线治疗后导致复发性卵巢癌患者的部分缓解 (PR)。但目前还没有批准用于复发性卵巢癌的免疫治疗药物。

图。复发性卵巢癌的治疗策略