无外源性碘负荷干扰的情况下，TSH刺激状态（＞/L）

在没有外源性碘负荷干扰的情况下，在TSH刺激状态（>/L）下，标准131I治疗后的DTC患者，如果出现以下情况之一，可定义为RAIR-DTC：①病变显示无碘摄取131I治疗后全身影像，不能从后续131I治疗中获益（如果甲状腺残留过多，可能会影响转移灶的碘摄取，可在甲状腺切除术后再次治疗时进行评估）； ②原来摄入碘的病灶在131I处理后逐渐丧失吸收碘的能力； ③同一患者部分病灶服碘，部分病灶未补碘，无生化缓解； ④病灶摄入碘，1年内病情进展； ⑤ 131I累积剂量超标，但病情没有缓解。

被判定为 RAIR-DTC 的患者如果有疾病相关症状或影像学进展，应考虑基于分子靶向药物的全身治疗。相关药物推荐如下：

一、复发性转移、无症状、稳定或缓慢进展的疾病

1.I级推荐

定期随访 a（2A 类）

二、复发转移、有症状、疾病进展迅速、RET融合基因阴性或未知

1.I级推荐

乐伐替尼 b（1A 类）；索拉非尼 b（1A 类）

2.二级推荐

阿帕替尼 c（1B 类）；安罗替尼c（1B类）

3.三级推荐

阿霉素a（2B类）

三、复发转移，有症状，疾病进展迅速，RET融合基因阳性

II 类推荐：普拉替尼 d（2A 类）

【注意事项】

a 对于复发性转移性 RAIR-DTC，如果患者无症状且病情稳定或进展缓慢，则每 3-6 个月定期随访是一个合理的选择。目前没有证据表明早期开始全身治疗有助于提高总体生存率。对于有症状或快速进展的疾病，抗血管小分子多靶点激酶抑制剂是目前的治疗标准；仅在少数情况下可以考虑治疗，阿霉素是唯一推荐的药物。 ,

b 索拉非尼是全球首个获批用于治疗碘难治性、复发性和转移性分化型甲状腺癌的靶向药物，于2017年3月在中国获得适应症。在一项II期随机对照临床研究中，索拉非尼显着改善在入组前 14 个月内疾病进展（12% vs 0.5%）和无进展生存期（10.8 个月 vs 5. 8个月，HR=0.59），但总生存期无差异。2020年11月，乐伐替尼在中国也获批用于治疗碘难治性、复发性和转移性分化型甲状腺癌. 在一项名为 的 III 期随机对照临床研究中，针对患者入组前 13 个月内疾病进展的治疗， 联合安慰剂显着提高了客观缓解率（64.8% vs 1.5 %) 和无进展生存期 (18.@ >3 个月 vs 1.5%) 3.6 个月，HR=0.21），总生存期没有研究中的益处，可能是因为安慰剂组的患者在疾病进展后接受了与实验组的交叉治疗。为验证乐伐替尼在中国患者中的疗效和安全性，在一项与研究设计相似的III期随机对照临床研究中，对于入组前12个月内出现疾病进展的中国患者，乐伐替尼索拉非尼达到了70%的客观缓解率，中位无进展生存期（23.9 个月）明显优于安慰剂（3.7 个月）。索拉非尼目前缺乏乐伐替尼，乐伐替尼是随机对照试验，但 ESMO 和 NCCN 指南均倾向于乐伐替尼而不推荐乐伐替尼，因为它具有更高的肿瘤反应率和降低疾病进展的风险。

c 阿帕替尼作为​​国内首个原创抗血管小分子多靶点激酶抑制剂，在2020年ESMO会议上报告了其III期治疗碘难治性、复发性和转移性分化型甲状腺癌的随机对照临床结果学习。这项名为阿帕替尼的研究在入组的前 12 个月内疾病进展患者的客观反应率为 54.3%，并且与中位无进展生存期和总生存期相关。明显优于安慰剂组。同样，安罗替尼在 2020 年 ESMO ASIA 会议上报告了类似的临床发现。在这项针对碘难治性、复发性和转移性分化型甲状腺癌的 II 期随机对照临床研究中（80.5% 的患者在入组前 12 个月内出现疾病进展），安罗替尼接受了 59.2 % 客观缓解率、显着优于安慰剂的无进展生存期以及调整交叉效应后的总体生存期获益。目前，阿帕替尼和安罗替尼均未获得治疗RAIR-DTC的国内适应症，但疗效和安全性似乎并不逊于国外原研靶向药。

d 大约不到 10% 的 DTC 患者，尤其是 PTC，具有 RET 融合基因，最常见的伴侣基因是和。在一项名为 Blue 的临床研究中，所有具有 RET 融合基因的实体瘤患者都接受了特定 RET 抑制剂普拉替尼治疗，碘难治性甲状腺癌患者的肿瘤增加了 89%。缓解率和缓解时间均大于6个月。基于该研究，美国FDA于2020年12月批准普拉替尼用于治疗RET融合基因碘难治性甲状腺癌，但该适应症尚未在中国获得批准。

e 在和临床研究中，最常见的（≥50%）不良事件是高血压、腹泻、体重减轻和疲劳。高血压和蛋白尿在乐伐替尼治疗的患者中更常见，而包括掌跖感觉迟钝综合征、皮疹和脱发在内的皮肤毒性主要发生在索拉替尼治疗的患者中。不良事件主要发生在治疗的早期阶段（第 3-12 周），并且随着治疗的继续而自限性。对于无法耐受的毒性，通常需要暂停给药或减少剂量，并且在少数患者中需要停止治疗。乐伐替尼在中国患者的注册研究中，常见的 3/4 级不良事件为高血压和蛋白尿，其中 80.8% 的患者需要减量，67% 的患者需要暂停给药，但仅8.@>7% 的患者因不良事件停止治疗。更多此类靶向治疗药物的毒性管理，请参考相关综述或共识。

四、放射性碘难治复发转移性甲状腺癌靶向药物

1.索拉非尼：口服，每天2次，连续

2.乐伐替尼：24mg，口服，每天一次，连续服用

3.阿帕替尼：口服，一天一次，连续使用

4. 安罗替尼：12mg，口服，每天一次，连用 2 周，停药 1 周

5.普拉替尼：口服，一天一次，连续使用