晚期肝癌一线、二线治疗迎来多种靶向+免疫及国产新药方案

时间：2022.05.02作者： 浏览次数：703

晚期肝癌一线、二线治疗迎来多种靶向+免疫、双重免疫和国产新药方案。

今天，在中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOA）暨Best of ASCO大会上，南京金陵医院秦淮医学区肿瘤科龚新磊教授讲解了2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌诊断和治疗指南的主要更新。在本次指南更新中，在晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗中增加了多种新的国际方案，不再只有索拉非尼、乐伐替尼和化疗。国内HCC诊治可以说迎来一波大变革。有哪些重要更新？跟我一起学习吧。

一线治疗：新增多纳非尼、“A+T”、乐伐替尼+PD-1 mAb、阿帕替尼+PD-1 mAb

该指南最大的亮点是在晚期HCC的一线治疗中增加了许多“明星”药物和联合方案。索拉非尼和乐伐替尼主导一线治疗的时代已经过去。

对于肝功能 - Pugh A 或更好 B（≤ 7 分）：

★ 一级专家推荐增加：①多纳非尼（1A类证据）； ② 阿特珠单抗联合贝伐单抗（1A 类证据）。 ★ 增加Ⅲ级专家建议：①乐伐替尼联合派姆单抗或纳武单抗（2B类证据）； ② 以奥沙利铂为基础的全身化疗联合卡瑞利珠单抗（2B 类证据）；证据）; ③阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（2B类证据）。

表1 2020年肝癌CSCO指南一线治疗建议

这五个新选项的建议主要基于以下研究中的出色表现。

民族的骄傲！单用多那非尼一线优于索拉非尼

多纳非尼 () 是一种多靶点、多激酶抑制剂。它是将索拉非尼分子上的一个甲基替换为三氘代甲基而形成的全新专利药物。在一项 II/III 期随机对照研究中，来自中国 37 个中心的未经治疗的晚期 HCC 患者被随机分配到多纳非尼组或索拉非尼组。

结果显示，多纳非尼组的中位总生存期（OS）明显优于索拉非尼组，分别为12.1 vs 10.3个月（P= < @0.0363，HR 0.831）。两组的中位无进展生存期（PFS）无差异，客观缓解率（ORR）为4. 6% vs 2.7% (P=0.2448）, 疾病控制率(DCR) 30.8% vs 28.7% ( P=0.5532）.在安全性方面，多纳非尼组3级及以上不良事件（AE）发生率显着低于索拉非尼组，为5< @7.4% 与 6<@7.5%（P=0.0082）.

图1 OS研究结果

“A+T”十年来首次破冰，成功扩展OS和PFS

是一种 PD-L1 单克隆抗体，而贝伐单抗是一种抗血管生成药物。 “A+T”方案结合150项研究结果在2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO ASIA）上公布，成为索拉非尼一线HCC成功10年后的首次突破以前。

这项 III 期研究纳入了未经治疗的晚期 HCC 患者，他们被随机分配到阿特珠单抗 + 贝伐单抗或索拉非尼组。主要终点包括 OS 和 PFS。结果显示，阿特珠单抗组和贝伐单抗组的中位 OS 明显长于索拉非尼组，未达到 13.2 个月（P=0.0006），将死亡风险降低 42% (HR 0.58）.

图 2 150 项研究的 OS 结果

另一个主要终点 PFS 在 - 组为 6.8 个月，在索拉非尼组为 4.3 个月（P

贝伐珠单抗怎么读_贝伐珠单抗注射液_结肠癌晚期贝伐珠单抗

图 3 150 项研究的 PFS 结果

联合组的 ORR 为 27%，索拉非尼组为 12%（根据 1.1）。

乐伐替尼联合PD-1单克隆抗体初见成效

该联合方案主要包括乐伐替尼联合派姆单抗或纳武利尤单抗，均被指南推荐为III级。

在 -524 1b 期研究中，口服联合在 2019 年欧洲医学肿瘤学会 (ESMO) 大会上报告，在 67 名可评估患者中，根据标准评估，ORR 达到 46.3 %，中位 PFS 为 9.7 个月，中位 OS 高达 20.4 个月。目前，乐伐替尼+派姆单抗对比乐伐替尼+安慰剂一线治疗晚期HCC患者的安全性和有效性的III期临床研究（LEAP-002）已完成患者入组，正在进行观察随访.

图4 -524研究结果

乐伐替尼联合的 1b 期研究数据已在 2020 年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤学研讨会 (ASCO GI) 上公布。 30 名晚期 HCC 患者被纳入研究，随机分为第一部分（n=6，多线耐药患者）和第二部分（n=24，初治患者）。结果：根据评估，总体人群的 ORR 为 76.7%，DCR 为 96.7%，其中 10% 的患者达到完全缓解 (CR)。第二部分，对于既往未接受过任何治疗的患者，一线联合治疗的ORR高达79.2%。

表2乐伐替尼联合纳武利尤单抗的1b期研究结果

卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗，初步数据令人满意

在一项全国性多中心 II 期研究中，卡瑞利珠单抗联合或方案化疗一线治疗晚期 HCC 或胆道肿瘤 (BTC) 患者，HCC 队列中有 34 名可评估患者。结果显示确诊ORR为26.5%，中位PFS为5.5个月，中位OS尚未达到，仅3例（33. 3%) ) 患者出现疾病进展。

图5 联合化疗的II期研究结果

阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗HCC，ORR高达50%

一项 I 期临床试验招募了至少一线治疗失败的 HCC 患者接受卡瑞利珠单抗加阿帕替尼治疗。结果显示，16例疗效可评价的患者，ORR达到50%，DCR为93.8%。中位 PFS 为 5.8 个月，未达到中位 OS。

图6 联合阿帕替尼的I期研究结果

总结

根据最新的CSCO肝癌指南，对于肝功能较好的患者，一线选择有很多，比如索拉非尼、乐伐替尼、化疗（主要是奥沙利铂）、多纳非尼和“A+T”都是均由 I 级专家推荐（1A 类证据），可作为首选。 II级和III级专家建议中，化疗、PD-1单克隆抗体联合抗血管生成药物或化疗也可以作为选择。目前多项III期研究也在进行中，相信未来治疗的证据水平会有所提高。

二线治疗：

国产药强势发声，双重免疫首次推进

二线治疗中，除纳武利尤单抗和派姆单抗外，还增加了国产PD-1单克隆抗体卡瑞利珠单抗和国产靶向药物阿帕替尼。此外，纳武利尤单抗+易普利姆玛的双重免疫方案首次写入指南。以下是更新的亮点。

对于肝功能-Pugh A或更好B（≤7分）的患者：

★ I级专家建议：①删除“PD-1单克隆抗体（包括纳武利尤单抗、派姆单抗等）（2A类证据）”，改为“PD-1单克隆抗体（纳武利尤单抗、纳武利尤单抗等）” “抗、、等）（2A类证据）”； ②加用阿帕替尼（1A类证据）。 ★二级专家建议：①删除“卡博替尼（1B类证据）”，替换为“卡博替尼（1A类证据）”； ② 增加“既往使用过索拉非尼者可考虑卡瑞利德联合卡瑞利珠单抗（2A类证据）”和“既往使用以奥沙利铂为基础的方案可考虑卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（2B类证据）”。 ★ III级专家推荐：加纳武利尤单抗联合易普利姆玛（2A类证据）。

表3 2020年CSCO指南对肝癌二线治疗的建议

新药新方案的推荐证据如下。

国内首个获批治疗肝癌的免疫药物，在后期治疗线的中位OS为13.8个月

2020年2月26日，The -发表了卡瑞利珠单抗用于中国晚期HCC患者晚期治疗的II期临床研究结果。在中国的 13 个中心共招募了 220 名患者，并随机接受每 2 周或每 3 周一次的卡瑞利珠单抗 3 mg/kg。结果显示，在招募基线状态较差的患者（HBV感染、BCLC C期、三线甚至四线治疗的患者比例较高）的情况下，ORR为14.7% , DCR 为 44.2%。 6 个月 OS 率为 74.4%，中位 OS 为 13.8 个月。基于此，今年卡瑞利珠单抗在中国也获批用于晚期HCC患者的二线治疗，开启了中国肝癌免疫治疗的时代。

图7 在肝癌后期治疗中的效果

阿帕替尼二线治疗可带来PFS和OS的好处

在一项 III 期研究中，对既往索拉非尼或/和全身化疗进展或不耐受的晚期肝细胞癌患者被纳入阿帕替尼（每天一次）或安慰剂（每天一次）进行治疗。结果显示，阿帕替尼组的中位OS明显优于安慰剂组，分别为8.7 vs 6.8个月（P=0.0476）@ >，将死亡风险降低 21%（HR 0.785），达到主要研究终点。与安慰剂组相比，阿帕替尼组的中位 PFS 增加了一倍以上 4.@ >5 vs 1.9 个月（P<0.0001，HR 0.471）。阿帕替尼组的 ORR 为 10.7，高于安慰剂组 1.5% (P<0.001），两组的 DCR 分别为 61.3% vs 28. 8%。

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图8 OS研究结果

此外，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼也有初步研究成果，疗效满意，前景看好。

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图9 联合阿帕替尼的Ib/II期研究结果

双重免疫治疗晚期HCC二线治疗，中位OS最长22.8个月

是一种 PD-1 单克隆抗体，而是一种 CTLA-4 抑制剂。近年来，两者联合在多种癌症类型中取得了良好的效果，并已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，已被批准用于多种适应症，包括肝癌的二线治疗。 2019年ASCO年会上报告了-040研究队列4中+二线治疗晚期HCC的II期研究结果。参加本研究的患者分为三组：A 组（纳武单抗 1 mg/kg + 3 mg/kg，每 3 周一次），B 组（纳武单抗 3 mg/kg + Anti-1 mg/kg，每 3 周一次）和 C 组（ 3 mg/kg，每 2 周一次 + 1 mg/kg，每 6 周一次）。

结果显示，由盲法独立中央审查委员会 (BICR) 评估的总体人群 ORR 为 31%，A/B/C 三组之间的 ORR 相似。无论 PD-L1 表达水平如何，所有治疗组均观察到临床获益。 A、B、C组的中位OS分别为22.8个月、12.5个月和12.7个月。

表 4 - 040 研究的队列 4 的结果

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总结

根据最新指南，瑞戈非尼或阿帕替尼，以及三种 PD-1 mAb（、或）。此外，II类推荐中还有雷莫芦单抗、卡博替尼、索拉非尼、化疗、卡瑞利珠单抗联合化疗或阿帕替尼等。III类推荐包括双重免疫方案和化疗。

肝癌的多学科治疗

今年的指南推荐也强调了肝癌多学科治疗的重要性，推荐中西医结合科和中医药科为多学科会诊（MDT）组成的二级专家。就MDT讨论内容而言，新增早期或小肝癌（<5cm）不宜手术切除，HCC肝移植为I级推荐，术后相关严重不良反应的处理免疫疗法被添加为二级专家推荐。

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图10 HCC的MDT模式

肝癌进展日新月异，未来可期

与上一版指南相比，我们可以看到很多针对晚期肝癌的新方案进行了更新，这些新方案的大部分研究成果都优于传统的治疗方案。近年来，随着全球新药研发的火热，肝癌迎来了诸多突破。除免疫单药外，国产新药和免疫+靶向联合方案也取得了显著成效。

新药、新方案的研发不断。对于肝癌的辅助治疗和晚期肝癌的全身治疗，国际上还有很多研究正在进行，包括免疫单药、免疫+靶向、免疫+局部治疗、免疫+免疫等。期待。希望这些研究能够尽快取得积极成果，并获批临床使用，让更多的肝癌患者从中受益。