本文附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新1.晚期结直肠癌的治疗方案

随着治疗晚期结直肠癌的新药不断涌现，临床医生面临着更多的药物选择和用药顺序问题，这些问题在指南中无法具体说明。如何决定？随着晚期结直肠癌患者生存期的延长，如何优化管理晚期结直肠癌患者的毒副作用和生活质量，也是医生应综合考虑的问题。大肠癌晚期治疗方案请跟着本文梳理~ 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新

1. 晚期结直肠癌患者需要分子分型吗？

每个医生对是否对每个晚期结直肠癌患者进行分子分型都有不同的看法。进行分子分型至少有两个好处。首先，它有助于我们及早筛查微卫星不稳定性（MSI）/碱基错配缺陷（MMR）患者，因为这些患者可能会受益于免疫检查点治疗。其次，还可以帮助我们了解RAS和BRAF基因的状态，指导一线治疗的优化。一旦知道了这些基因，就可以为患者制定一线治疗方案。

2.一线治疗方案制定的原则是什么？

对于不能切除的晚期结直肠癌患者，一线治疗方案分为以下几种情况。

如果无法知道患者肿瘤的基因型，一线治疗方案为“奥沙利铂+氟尿嘧啶联合贝伐单抗”。该方案的优点是奥沙利铂不会引起严重的脱发副作用，也有利于维持治疗方案的制定。目前，建议将伊立替康保留在一线治疗计划中。

如果患者的 MSI/MMR 缺陷呈阳性（约占所有患者的 10%），研究表明这些患者很可能受益于免疫卡检查点抑制剂治疗，例如：2015 ASCO 会议 PD-1 的临床 II 期研究MMR缺陷型晚期结直肠癌患者的抗体（ ）显示，根据标准判断的总体缓解率（ORR）可达62%，疾病控制率可达92%。这是因为MMR缺陷型肿瘤是突变率高的肿瘤，突变率高的肿瘤可以受益于免疫卡控制疗法，而MMR缺陷型结直肠癌患者通常对其他疗法的反应率较低。目前正在进行相关的-164研究。

如果患者是 RAS 突变阳性，他们从 EGFR 抑制剂（西妥昔单抗和帕尼单抗）中获益的可能性较小，此类患者需要贝伐单抗联合化疗。如果患者是BRAF突变阳性（约占结直肠癌患者的5-10%），这些患者的预后较差。目前有证据表明，对于 BRAF 突变的患者，给予“贝伐单抗和化疗”的组合。可以使患者受益。如果患者是RAS野生型患者，医生需要为患者决定使用贝伐单抗还是EGFR抑制剂：最好考虑患者自身的基础疾病和患者选择。EGFR抑制剂的主要副作用是皮疹，很少影响心血管系统。所以，

3.二、三线治疗如何选择靶向药物？

目前我们可以选择的获批二线药物包括：3种VEGF抑制剂（贝伐单抗、雷莫芦单抗、阿柏西普注射液ziv-），2种EGFR抑制剂（帕尼珠单抗和西妥昔单抗）。

RAS突变肿瘤的二线治疗

在这些药物中进行选择时，首先我们已经知道RAS基因突变的患者和BRAF突变的患者不能从EGFR抑制剂中获益，所以对于这些患者来说，VEGF抑制剂可能是唯一的靶向治疗选择。那么VEGF抑制剂对这些患者的疗效如何？截至目前，三项大型临床研究表明，在一线VEGF药物的基础上，二线使用VEGF抑制剂可以略微提高患者的生存率（1-2个月的生存优势）。

TML 研究表明，在已经接受贝伐单抗联合化疗的一线治疗患者中，随机接受二线化疗加或不加贝伐单抗的患者在接受二线贝伐单抗治疗的患者中显示出统计学上的显着差异。(p=0.006），但只有1.4个月的总生存优势。因此，贝伐单抗在二线的使用仍有争议。目前，如果患者在一线方案中最初对贝伐单抗反应良好且在疾病稳定1年以上后疾病进展的患者，可在二线治疗中继续给予贝伐单抗，即如果在一线治疗后疾病进展迅速的患者不适合二线继续贝伐单抗治疗。

当决定给 RAS 突变患者使用二线 VEGF 抑制剂时，下一个问题是，选择哪三种 VEGF 抑制剂？目前，虽然这三种药物的作用机制略有不同，但在生存获益方面并无显着差异。然而，贝伐单抗的副作用较小，价格略低。

RAS 野生型肿瘤的二线治疗

野生型RAS基因患者一线治疗后疾病进展，可选择EGFR抑制剂或VEGF抑制剂。如果患者在一线治疗中不使用EGFR抑制剂，二线治疗中EGFR抑制剂是不错的选择，需要维持治疗。但目前对于二线靶向治疗的先后顺序没有严格的指导方针。大多数需要临床医生的判断。

三线治疗的选择

现在，在三线领域，我们还有一个选择——VEGF抑制剂瑞戈非尼。来自临床研究的数据表明，具有 RAS 突变的患者可以从瑞戈非尼的三线治疗中受益。如果患者未接受二线治疗，则可考虑在三线治疗中使用 EGFR 抑制剂。

4.如何管理与治疗相关的毒性？

随着结直肠癌治疗新药的出现，晚期患者的生存期逐渐延长（2-4年）。从慢性病管理的角度，我们可以考虑如何优化患者的最大利益，将药物治疗的毒副作用降到最低。

化疗药物的毒副作用

铂类药物引起的神经毒性大家都比较熟悉，知道尽量少用药物可以控制神经毒性。此外，伊立替康引起的疲劳和骨髓抑制更为明显。奥沙利铂和伊立替康均引起严重的肝毒性，治疗 2-3 年后患者可能出现腹水、脾肿大和血小板减少。5-Fu/卡培他滨可引起手足综合征，可通过调整药物剂量加以控制。在患者接受了一系列化疗和靶向治疗后，我们需要考虑累积剂量相关的毒副作用，尤其是在瑞戈非尼、TA-102等药物出现之后。考虑药物副作用。

瑞戈非尼

瑞戈非尼自问世以来就因其毒副作用大而备受关注。目前推荐的药物剂量为/天x 3周。事实上，对于大多数患者来说，这个剂量很难完成。大多数患者会出现手足综合征、皮疹、腹泻、疲劳和高血压，因此更仔细的随访和检查这些副作用。此外，也可以考虑将剂量减至80-，目前的研究是对不同剂量的瑞戈非尼进行头对头比较。

塔斯-102

TAS-102(/) 的副作用谱包括：骨髓抑制，尤其容易出现无发热性中性粒细胞减少症。目前批准的药物剂量为 35 mg/m^2，每天两次（第 1-5 天、8-12 天、28 天周期）。目前这个剂量是剧毒的，需要保证中性粒细胞绝对值在500/mm^3以上。有人建议联合使用 GM-CSF，但这种方法有额外的成本，更适合缓解发热性中性粒细胞减少症。值得一提的是，有早期研究表明，在使用该药治疗的第一个月出现中性粒细胞减少与预后 PFS 和 OS 的改善有关。

当我们考虑TAS-102或瑞戈非尼时，需要根据患者既往用药史和累积用药剂量做出综合决定。例如，当患者在接受 5-FU/卡培他滨治疗时出现严重手足综合征时，瑞戈非尼不再适合考虑。治疗期间出现严重骨髓抑制的患者不适合 TAS-102 治疗。