当含铂双药方案成为晚期非小细胞肺癌标准治疗的同时

当含铂双药方案成为晚期非小细胞肺癌的标准治疗方案后，化疗药物对非小细胞肺癌的疗效也迅速进入平台期。寻找新药的途径可以从两个方面考虑：一是寻找新的途径，不再纠结于细胞毒药物，而是开发靶向治疗药物，如贝伐单抗、西妥昔单抗、非替尼和厄洛替尼等；其次，按照细胞毒药物研究的传统方法，开发毒性较小的药物，以提高患者的生活质量。培美曲塞（立必泰）是一种多靶点抗代谢细胞毒药物，与多西紫杉醇等药物相比毒副作用小。作为叶酸拮抗剂，可抑制胸苷酸合成酶（TS）。 )、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶()等叶酸依赖性酶，通过干扰胸苷和嘌呤核苷的生物合成，从而达到抗肿瘤的目的。 2004 年 2 月 5 日，FDA 首次批准培美曲塞作为“孤儿药”与顺铂联合用于治疗罕见的肿瘤恶性胸膜间皮瘤。同年8月，FDA批准将其用于非小细胞肺癌的二线治疗。 2008年9月，培美曲塞与顺铂联合被批准作为晚期非小细胞肺癌的一线化疗药物，但不推荐用于鳞状细胞癌。本文就培美曲塞治疗肺癌的进展作一综述。

非小细胞肺癌

1。二线化疗

et al (N, FA, FV, et al.2004） 571例既往接受过含铂化疗的非小细胞肺癌患者随机分为两组，一组接受多西他赛75mg /m2，另一组接受培美曲塞/m2，均为3周方案，两组有效率分别为8.8%和9.1%，中位无进展生存率分别为 8.8% 和 9.1%。@2.9 个月，中位生存时间分别为 7.9 个月和 8.3 个月；一年两组生存率相同，均为29.7%。与培美曲塞相比，多西他赛的血液学毒性和脱发更为严重：III-IV级中性粒细胞减少率为40.2%和 5.3%，分别为（P=0.001），发热性中性粒细胞减少症分别为 1<@2.7% 和 1.9%（P=< @0.001），中性粒细胞减少合并感染分别为3.3%和0.0%（P=0.004），多西紫杉醇化疗脱发为也更常见于100% 的患者（37.7% vs.6.4%，P=0.001）。在细胞肺癌的二线治疗中，疗效与多西紫杉醇相似，但副作用较轻。因此，2004年FDA根据研究结果批准培美曲塞用于非小细胞肺癌的二线治疗。

由于在确定培美曲塞的最大耐受剂量时未常规补充维生素 B12 和叶酸，因此在一项 III 期恶性胸膜间皮瘤研究中发现补充这些药物可有效降低培美曲塞的含量，因此，一些研究专门探讨了在此基础上增加培美曲塞的剂量是否能达到更好的疗效。 2008 年发表了两项相关研究。在等人的 III 期研究中。 (MH, P, S, et al.2008），患者随机分为培美曲塞/m2组（288例）和/m2组（291例），中位生存期（6.7个月vs .6.9 个月）、无进展生存期（<@2.6 个月 vs.<@2.8 个月）和反应率（7.1% vs.4.@ >3%）；然而，高剂量组的住院率更高（15.8%vs.10.7%），输血比例也更高（2<@ 0.4%vs.16.9%). 在日本 II 期随机对照研究中（Ohe Y, Y, K, et al.2008），216 名患者入组，培美曲塞高剂量组/m2，与标准剂量/m2相比，Bit高剂量组生存期（1<@2.6个月vs.16.0个月），无进展生存期（< @2.5 个月 vs. 3.0 个月）有效率也没有统计学差异（14.@>8% vs. 18.5%），虽然有毒和副作用均能耐受，但在高剂量组中更为常见。因此，鉴于基于目前的证据表明，更高剂量的培美曲塞并不能提高疗效，反而会增加副作用。标准剂量仍推荐为/m2。

除了培美曲塞作为单药外，一些研究探讨了培美曲塞联合靶向药物在非小细胞肺癌二线化疗中的作用。培美曲塞 + 贝伐单抗的 II 期研究（AA、SJ、Dy GK 等 2009） 显示有效率为 10.4%，中位生存期为 8.6 个月, 13% III~IV级疲劳, 1​​0% 气短, 10% 血栓形成, 19% 中性粒细胞减少. 培美曲塞+西妥昔单抗II期临床研究显示有效率8.7% , 主要副作用是皮疹和感染 (S, D, MJ, et al.2009）.

目前正在进行的非小细胞肺癌二线治疗的 III 期临床研究包括培美曲塞和厄洛替尼的“头对头”研究，+ 培美曲塞对比培美曲塞 (ZEAL) 的研究 (De B, M、FH 等 2009）.

2。一线治疗

培美曲塞二线治疗非小细胞肺癌的成功，鼓励临床研究向一线治疗推进。一线治疗的II期研究(SJ, R, L, et al.2002）表明有效率16%～23%，中位生存时间7.2～< @9.2个月，1年生存率25%~32%；而且即使在老年患者中，培美曲塞对培美曲塞的耐受性非常好，培美曲塞联合铂类的双药方案在II 期研究，副作用轻，耐受性好。在一项研究中，患者人数达到 1725 人。在非劣效性大型 III 期随机对照研究中（GV, P, von J, et al.2008），未接受化疗的IIIb或IV期非小细胞肺癌患者随机分为两组，863例患者接受吉西他滨（/m2，第1天，第8天）+顺铂（75mg/m2，第1天） ），862例患者给予培美曲塞（/m2，第1天）+顺铂（75mg/m2，第1天）1天），每3周为一个周期，最多化疗6个周期；中位生存时间为bo吉西他滨+顺铂和培美曲塞+顺铂组为10.3个月，无进展生存为4.@>8个月vs.5.1个月，1年生存率为43.5% vs. 41.9%，有效率28.2%vs.30.6%。培美曲塞+顺铂的疗效不逊于吉西他滨+顺铂，但培美曲塞+顺铂组的血液学毒性如下III-IV级中性粒细胞减少（15.1% vs. 26.7% )、贫血 (5.6% vs.9.9%) 和血小板减少症 (4.@>1%vs.1<@2.7%) 较低，脱发较少见(11.9%vs.21.4%)，虽然有更多的患者出现严重恶心（7.2% vs.3.9%），但有呕吐等不良反应无统计学差异。在这项大型临床研究中引人注目的是与疗效相关的病理类型，腺癌和大细胞癌患者接受培美曲塞+顺铂的疗效更好，中位生存期为 1<@2.6 个月 vs. 10.分别为 9 个月和 10.4 个月 vs.6.7 个月；鳞状细胞癌患者的情况正好相反，他们接受吉西他滨+顺铂以获得更好的疗效，中位生存期为 10. 8 个月 vs.9.4 个月。这是第一个显示非小细胞肺癌生存期与病理类型相关的前瞻性III期临床研究。根据本研究结果，FDA批准培美曲塞和顺铂铂类药物用于非小细胞肺癌的一线化疗，但不适用于鳞状细胞癌。

JCO 于 2009 年 7 月发表的一项挪威 III 期研究（423 例）（BH, RM, O, et al. 2009） 也表明培美曲塞 + 卡铂对一线晚期非对小细胞肺癌的疗效与吉西他滨+卡铂相当，血液学毒性较低，但本研究并未显示病理类型与疗效有关。

一项培美曲塞+贝伐单抗维持治疗对培美曲塞+卡铂+贝伐单抗化疗后无进展患者的II期研究，入组50例患者，有效率55%，中位生存时间14.@> 1 个月，III-IV 级毒性：贫血 6%，血小板减少 8%，中性粒细胞减少 4%，血栓形成 6%（JD, TA, A, et al.2009）。目前正在进行 III 期研究正在进一步确定其与贝伐单抗联合用于一线和维持治疗的价值。

培美曲塞+奥沙利铂+贝伐单抗II期研究表明，一线治疗具有一定疗效，毒性可接受。

3。维持治疗

当晚期非小细胞肺癌患者接受4-6个周期的化疗时，增加周期数并没有增加疗效。既然肿瘤再次快速进展，那么低毒、有效的药物维持治疗能否延长无进展生存期和总生存期？在 2009 年 10 月发表的一项研究中 (T, T, C, et al. 2009）, IIIb-IV 期非小细胞肺癌患者在 4 个周期的含铂双药化疗后没有进展，按照2：1的比例，随机分为培美曲塞组（/m2，第1天，每3周一次）或安慰剂组，共入组663例患者，研究发现培美曲塞与安慰剂相比可以延长无进展生存期（4.@>3 个月 vs.<@2.6 个月）和总生存期（13.4 个月 vs. 10.6 个月）个月）。在非鳞状细胞癌患者中更为显着，无进展生存期和总生存期分别为 4.@>5 个月和 <@2.6 个月、15.5 个月与 10.3 个月相比；并且在鳞状细胞癌患者中两者没有区别。培美曲塞维持治疗耐受性良好，无药物相关性死亡，中性粒细胞为 III 至 IV 级。减少、贫血和疲劳分别为 3%、3% 和 5%。目前，培美曲塞+顺铂化疗4个周期后无进展的非鳞癌患者正在进行培美曲塞维持化疗的Ⅲ期临床研究。

4。同步放化疗和辅助化疗

在同步放化疗过程中，很多化疗药物往往因毒副作用过多而达不到足量。这可能是同步放化疗后Ⅲ期患者发生远处转移的重要原因。在 I 期研究中，培美曲塞加卡铂或顺铂可以在同步放化疗期间全部给予。在(R,J,Wang LX, et al.2009）的II期临床试验中，不可切除的III期非小细胞肺癌患者随机分为两组，一组接受培美曲塞+卡铂比较同步放疗，放化疗后接受4个周期的培美曲塞巩固化疗；另一组接受相同的化疗方案，同步放化疗期间接受西妥昔单抗治疗，初步疗效显示，两组的中位生存期为2个疗程。 <@2.3个月vs.18.7个月，加用西妥昔单抗并没有表现出更好的效果。以培美曲塞+卡铂同步放疗为基础的初期效果较高，鉴于目前的标准治疗依托泊苷+顺铂同步放化疗，毒副作用耐受性良好，疗效值得在Ⅲ期临床试验中进一步验证。研究（EE, S, JA, et al.2009）不可切除的III期非小细胞患者随机接受培美曲塞+顺铂同步放疗和4个周期培美曲塞巩固化疗，对照组接受依托泊苷+顺铂同步放化疗，放化疗结束后3～5周进行2个周期的含铂双药化疗，本研究结果非常有希望。

目前正在进行的研究包括一项培美曲塞+顺铂在早期非小细胞肺癌完全切除后辅助化疗的 II 期临床研究（G.S、A、JR 等 2009），The将讨论培美曲塞在辅助和新辅助化疗中的价值。

小细胞肺癌

JCO 于 2009 年 10 月发表了研究结果（SCLC 中的）（MA、Smit EF、P 等人 2009），对未接受过培训的广泛期小细胞肺癌患者进行随机分组接受美曲塞+卡铂或依托泊苷+卡铂化疗，最长6个周期，计划入组1820例患者，虽然培美曲塞+卡铂组中性粒细胞减少等毒副作用葡糖苷+卡铂组较轻，但因中期分析后终止研究培美曲塞+卡铂的生存时间较短，在入组的908例患者中，各组的中位生存时间分别为8.1个月vs.10.6个月，无进展生存期3.8个月vs.5.4个月。研究显示培美曲塞+卡铂治疗广泛期小细胞肺癌的疗效不如目前的护理标准。培美曲塞单药治疗复发患者的疗效小细胞肺癌也很差。

功效预测

多项研究表明，培美曲塞对腺癌和大细胞癌更有效，对鳞状细胞癌和小细胞肺癌疗效较差。然而，一项确立培美曲塞作为二线单药化疗地位的回顾性分析研究发现，(P, Park I, FV.2007）, 虽然培美曲塞对大细胞癌患者的疗效更好比多西紫杉醇（P，Park I，FV.2007））中位生存期分别为 1<@2.8 个月和 4.@>5 个月），并且在鳞状细胞癌中逆转（ 6.2 个月 vs.7.4 个月），但两者在腺癌方面无统计学差异（9.0 个月 vs.9.2 个月）。由于培美曲塞可以抑制TS，有学者推测其疗效可能与TS在肿瘤中的表达有关。一些研究检测了TS蛋白在恶性胸膜间皮瘤中的表达，发现TS高表达的患者接受培美曲塞后的生存时间比低表达的患者短。不同病理类型肺癌疗效差异可能与肿瘤内TS表达水平有关（GV、P、E等2009），研究表明TS在鳞状细胞癌中的表达细胞癌高于腺癌。研究中，TS低表达患者接受培美曲塞+卡铂化疗的生存期短于接受依托泊苷+卡铂的患者（7.5个月vs.1<@2. 9 个月）；P

尚未发表培美曲塞在其他肿瘤中的 III 期研究。卵巢癌II期研究显示培美曲塞+卡铂治疗铂敏感复发患者的有效率为51.1%（UA、NS、SM等2008），另一II 期研究表明，培美曲塞单药治疗铂类耐药复发的疗效仅令人失望<@ 9.3% (I, H, M, et al. 2009）；培美曲塞在 II 期研究中显示出一些疗效在晚期肠癌、胰腺癌和头颈癌中，毒副作用反应尚可，但疗效有待进一步证实，更重要的是如何选择合适的患者进行治疗。

前景

培美曲塞作为一种有效、低毒的细胞毒药物，已确立了非小细胞肺癌一线和二线治疗的地位；并且与其他第三代化疗药物相比，培美曲塞对癌和大细胞癌的疗效更为明显。在靶向治疗、个体化治疗风起云涌的时代，培美曲塞等化疗药物也需要“量身定做”。临床前体外实验和一些研究表明培美曲塞的疗效可能与TS有关。未来有必要结合药物遗传学进一步探索和阐明TS与SNP的关系以及培美曲塞治疗非小细胞肺癌的疗效。 ，从而更好地为患者和诊所服务。