贝伐单抗超说明书适住院患者使用单抗情况研究

（中山大学肿瘤防治中心：华南肿瘤国家重点实验室；肿瘤医学协同创新中心，广州） 【摘要】目的评价贝伐单抗在北京五市近百家综合医院的使用情况，广州、杭州、成都、上海。根据 SFDA 发布的药品说明书、美国 FDA 和欧盟委员会批准的适应症以及 NCCN 临床实践指南的建议，分析了贝伐单抗在住院患者中的超说明书使用情况。结果确诊1292例，占65.63%（848/1292)，不能确诊444例，占34.37%（444/1292)）。批准 344 40.57% (344/848) ) 转移性结直肠癌，说明中有指示；用于肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤、宫颈癌、脑胶质瘤、鼻咽癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、淋巴瘤、软组织肉瘤和视网膜病变等适应症为504 59.43%（504/848)。另外，在848例确诊病例中，317 37.38%（317/848)门诊），531 62.62%（531/84< @8)结直肠癌门诊：结直肠癌门诊99例，占31.23%（99/317)，其他218例，占68.77%（218/317)@） >, 245, 46.14% (245/53) 的大肠癌住院患者1)，其余患者为286·53。

在SFDA批准的超说明书使用中，非小细胞肺癌、卵巢癌、转移性肾癌、乳腺癌、胶质瘤已被NCCN指南推荐或获得FDA和欧盟批准，其他大部分疾病仍在在 III 期或 III 期临床试验中，没有权威的国际指南推荐其使用。结论 目前，在大型综合性医院门诊和住院患者中使用贝伐单抗普遍存在超说明书适应症。国家有关行政主管部门要加快贝伐单抗超说明书用药法规建设。应建立可操作的专家共识和管理规范，从法律法规、技术指导、和管理程序。【关键词】贝伐单抗；超说明书用药魏雪，洪孙中山；, 6k 口, tl [] tiga te me off-uses als so re nc dmg use abf-rom Jall ．20 11 retr os pec tiV ely SFDA, FDA, me NCCN ne. 结果行 - 。1292, 848(65.63%, 848/1292)为“医院处方分析合作项目”2014年全国年会论文集181, 444(34.37%, 444/1292)用于fbr met c plus ccr (mCRC) used llu lar carc'soR—rc om east , ov ari hoe cer, noma,, gas 0mer mali ant 劬 Tsui 0r. nong are, -c"11] 119 cell carc ino nla are,和硒。esta：laws，c0 [non view ns so aild muse use. [Key （（ab，商品名：，）是一种抗肿瘤血管生成单克隆抗体药物，

贝伐单抗由公司研发，2004年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，与氟尿嘧啶（5.F1J）或伊立替康化疗联合用于转移性结直肠癌的一线治疗。例如用于肺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、鼻咽癌、胰腺癌、淋巴瘤、神经内分泌肿瘤、视网膜病变等恶性肿瘤。超说明书使用是一种普遍现象，也称为“未注册使用药物（0 Ding. uSes）”。有关数据显示，在一般成人用药中，超说明书用药占总量的7.5%～40.5%。O%，在儿科住院患者中高达 50%～90%[2l．美国医院药剂师协会 (ASHP) 将标签外使用定义为使用适应症、给药方法或剂量不在 FDA 批准的标签范围内的药物 [31]。但是，我国对超说明书用药没有统一的定义，也没有明确的立法。因此，超说明书用药的安全性和有效性很容易引起医疗纠纷和医患纠纷，尤其是对于治疗窗口窄、毒副作用大、上市时间短的患者。较短的抗肿瘤药物。为了解目前我国医疗机构抗肿瘤靶向治疗药物的临床应用情况，本文调查了北京、广州、杭州、成都、上海五个城市近百家综合医院使用贝伐单抗的情况，现在报告结果。如下。

材料与方法 从参加中国“医院处方分析合作项目”组的北京、广州、杭州、成都和上海的门诊和住院患者中，从2011年开始，每季度随机抽取10个工作日的处方或医嘱信息，并取回。使用“”、“”、“”、“”、“”、“Avas“”等7个可能的药物名称，按科室（门诊或住院）和疾病诊断对病例进行分类整理，并根据诊断是否为SFDA批准指令的指征进行统计分析。

531例住院患者中，245例（46.14%）用于转移性结直肠癌，286例（53.86%）用于超说明书适应症。与住院患者相比，门诊患者接受超说明书适应症的比例更大（68.77% vs 53.86%）。2.3 不同城市贝伐单抗使用情况比较 SFDA批准适应症（%） 超说明书适应症（%） 主要超适应症类别（例） 北京 317 100(31.55) 217( 68.45)@ > 视网膜病变（86)、肺癌（49)、乳腺癌（21)）、黄斑“医院处方分析合作项目”2014年全国年会论文集183变性（18), 胃癌 (10), 肝癌 (8), 卵巢癌 (7), 肾癌 (5),

贝伐单抗在广州综合医院广泛用于超说明书适应症，包括肺癌、肝癌、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、脑膜瘤、神经内分泌肿瘤等20多种常见或罕见病。其中肺癌使用最多，共158例，占超说明书使用的64.49%（158/245)，其次是肝癌。上海、成都、杭州等地区为主要用于肺癌、乳腺癌和卵巢癌等。 2.4 贝伐单抗超出FDA批准的适应症、具体情况、超说明书适应症、疾病种类、病例数和比例 Tab4“医院处方分析合作项目”2014年全国年度会议记录 184 贝伐单抗于 2004 年 2 月 26 日获得 FDA 批准，与以氟尿嘧啶为基础的化疗联合用于转移性结直肠癌患者的一线治疗，随后FDA于2006年2月12日批准与卡铂或紫杉醇联合使用。用于治疗不可切除、局部晚期、复发或转移性非鳞状非小细胞肺癌[4]。由于贝伐单抗联合紫杉醇治疗晚期乳腺癌的疗效明显优于单独使用紫杉醇，因此2007年欧盟批准贝伐单抗联合紫杉醇作为转移性乳腺癌的一线治疗药物[5J. 2008年22日，FDA批准贝伐单抗仅用于未接受化疗的HEI阴性晚期乳腺癌患者，

然而，后来进行的一系列研究结果表明，贝伐单抗未能显着提高乳腺癌患者的总生存期（OS）。同时，药物经济学研究表明，贝伐单抗的无进展生存期（每增加一年的 PFS），医疗费用约为 130 万美元人民币 [71. 这些数据都表明贝伐单抗不适合作为乳腺癌的一线治疗。最新的实验室研究表明，抗血管生成疗法可能会因肿瘤缩小而引起转移。这可能是因为贝伐单抗仅改善了 PF，并没有显着改善 PF。OS原创剧集8|。2010 年 12 月，基于贝伐单抗治疗转移性乳腺癌的局限性，FDA 撤回了其对转移性乳腺癌的适应症 [9J]。目前，这一适应症仍被欧盟委员会（EC）保留，进一步的研究需要更多的临床试验证据来获得最适合贝伐单抗的人群。2009 年，FDA 相继批准贝伐单抗用于治疗常规治疗后持续恶化的多形性胶质母细胞瘤（lle，GBM）[1UJ, and a. 2a 干扰素联合治疗转移性肾细胞癌 [lIJ. 2012 年，欧盟批准贝伐单抗联合标准化疗用于治疗铂敏感卵巢癌首次复发的患者 [l 21. 这一适应症仍被欧盟委员会（EC）保留，进一步的研究需要更多的临床试验证据来获得最适合贝伐单抗的人群。2009 年，FDA 相继批准贝伐单抗用于治疗常规治疗后持续恶化的多形性胶质母细胞瘤（lle，GBM）[1UJ, and a. 2a 干扰素联合治疗转移性肾细胞癌 [lIJ. 2012 年，欧盟批准贝伐单抗联合标准化疗用于治疗铂敏感卵巢癌首次复发的患者 [l 21. 这一适应症仍被欧盟委员会（EC）保留，进一步的研究需要更多的临床试验证据来获得最适合贝伐单抗的人群。2009 年，FDA 相继批准贝伐单抗用于治疗常规治疗后持续恶化的多形性胶质母细胞瘤（lle，GBM）[1UJ, and a. 2a 干扰素联合治疗转移性肾细胞癌 [lIJ. 2012 年，欧盟批准贝伐单抗联合标准化疗用于治疗铂敏感卵巢癌首次复发的患者 [l 21. FDA 相继批准贝伐单抗用于治疗在常规治疗后持续恶化的多形性胶质母细胞瘤 (lle, GBM) [1UJ, and a. 2a 干扰素联合治疗转移性肾细胞癌 [lIJ. 2012 年，欧盟批准贝伐单抗联合标准化疗用于治疗铂敏感卵巢癌首次复发的患者 [l 21. FDA 相继批准贝伐单抗用于治疗在常规治疗后持续恶化的多形性胶质母细胞瘤 (lle, GBM) [1UJ, and a. 2a 干扰素联合治疗转移性肾细胞癌 [lIJ. 2012 年，欧盟批准贝伐单抗联合标准化疗用于治疗铂敏感卵巢癌首次复发的患者 [l 21.

除表面转移性肾癌和卵巢癌外，还广泛用于肝癌、胃癌、鼻咽癌、胆管癌、胰腺癌、骨肉瘤、霍奇金和非霍奇金血液等实体瘤的超说明书适应症。淋巴瘤等疾病。根据调查获得的数据，220例中有46例非小细胞肺癌，其中，由于数据来源的限制，无法进一步判断是否接受过其他化疗方案，是否接受过其他化疗方案。他们是HER2阴性患者。卵巢癌，。肾癌和胶质母细胞瘤病例数分别为17)8@>5例，比例不高。尽管使用了其他疾病，但病例数很少。值得一提的是，视网膜病变和黄斑变性均属于年龄相关性黄斑变性（age-, AMD），本次调查中不适应症病例数居前列，合计104.20.63%的案例。（104/504)。新生血管形成是引述 AMD 患者视力丧失的最常见原因 II，自 2004 年以来，玻璃体内贝伐单抗（I，眈）已被用作标签外药物（O 用于治疗AMD 的药物，可达到与美国 FDA 和欧洲 EMA 批准用于 AMD 适应症的雷珠单抗相似的疗效，每次注射成本仅为 17 至 2,000 美元 50 [14]，并且经过大量动物实验和临床研究显示 [1] 获益，但 IVB 的安全性和有效性仍缺乏大型 RCT 试验的支持。

2011 年，美国佛罗里达州的 12 名 AMD 患者因注射贝伐单抗而出现严重的眼内感染，对此 FD 发出警告称“重新包装阿瓦斯汀进行眼内注射存在感染风险”[16]。尽管如此，不可替代的价格优势使得贝伐单抗被包括中国医生在内的许多眼科医生使用或推荐。然而，在2010年10月爆发的上海第一医院眼科事件中，116名患者中有80人在接受B药治疗后出现眼睛发红、视力模糊等眼内炎症状。使用生理盐水作为成分。假贝伐单抗事件[17J 81]，但是这起事件的社会影响是巨大的，也不能说是对我国卫生系统和药品监管部门监管的药品超说明书用药不足的敲响警钟。《医院处方分析合作项目》2014年全国年会论文集185最新研究发现，新生血管的形成是肿瘤细胞生长的基础，是肿瘤转移的重要途径，直接影响肿瘤的治疗和预后。广泛表达于各种肿瘤及其受体的抗血管生成靶向药物贝伐单抗已广泛应用于各种恶性肿瘤的临床治疗，甚至在本研究中使用的超说明书适应症也远不止这些。遵医嘱服药现象（59.43% vs 40.57%）。但到目前为止，

贝伐单抗在临床应用中耐受性良好，非特异性毒性比传统化疗药物少。但在临床应用中，仍存在发热、头痛、寒战、皮疹等不良反应。长期使用可能引起蛋白尿、高血压、血栓形成和心脏毒性等严重不良反应会增加出血倾向。此外，严重且罕见的不良反应还包括胃肠道穿孔、伤口愈合不良等并发症。因此，虽然贝伐单抗单独或联合化疗在晚期肝癌、前列腺癌、胰腺癌、恶性黑色素瘤等恶性肿瘤的治疗中取得了一定的疗效，但在临床应用中仍有许多问题有待解决。例如，虽然许多临床试验已经证实贝伐单抗联合常规化疗比其单一用药更有效，但具体机制尚不清楚：部分患者在治疗过程中产生肿瘤细胞耐药性：贝伐单抗毒副作用多，限制临床应用：高昂的药费也增加了患者的经济负担；是否可以应用于某些恶性肿瘤的辅助治疗和新辅助治疗；如何确定最佳用药剂量和用药时间需要更深入的研究。虽然超说明书用药的现象是合理和必要的，特别是对于具有特定临床试验和审批流程的抗肿瘤药物，超说明书用药可能没有大量临床研究数据的支持。未经药监部门批准，必然存在一定的风险。目前，在我国，药品说明书具有法律效力，超出说明书用药不受法律保护。如果造成不良后果，医生、药师和医疗机构将面临巨大的法律和社会压力和责任。“上海眼科门事件”是有关医疗机构因使用超说明书适应症对患者健康造成巨大损害的主要责任。药剂师和医疗机构将面临巨大的法律和社会压力和责任。“上海眼科门事件”是有关医疗机构因使用超说明书适应症对患者健康造成巨大损害的主要责任。药剂师和医疗机构将面临巨大的法律和社会压力和责任。“上海眼科门事件”是有关医疗机构因使用超说明书适应症对患者健康造成巨大损害的主要责任。

该药物的制造商罗氏制药公司表示，该药物在中国并未申报为眼科药物。这件事提醒我们，虽然贝伐单抗在眼科的临床应用发展迅速，但在实际临床应用中，是针对眼部肿瘤的。血管疾病具有良好的表现和发展前景，但作为超说明书的眼科应用，医务人员仍需格外谨慎。因此，国家卫生部门和药品监督管理部门应尽快建立和完善超说明书用药法律法规，各级医疗机构和专业学会应制定可操作的专家共识[20]和管理规范。来控制药物的使用。有效监督和规范医务人员诊疗行为，按照循证医学的临床路径和诊疗标准，合理用药，规范治疗，有效规避医疗风险，保障健康医疗安全在大多数患者中。超说明书用药提供了法律保障，使包括贝伐单抗等抗肿瘤药物在内的药物能够在患者的最大利益和用药风险之间取得平衡，在肿瘤领域得到更广泛、更合理的使用。疾病治疗。《医院处方分析合作项目》2014年全国年会论文集186篇参考文献[1]焦元元，张艳华。肿瘤分子靶向药物的临床研究与疗效评价[J]. 中国医院用药评价与分析, 2013, 13(2): 190-192. [2] 张玉莹, 于丽. 超说明书药理学与方法的思考[J]. 中药处方药, 2010) , 10(1): 20. 21. [3] Am ), HoS pita. hoe ent onlc use [J]. Am, 1992, 49 (8): 2006-2008. [4]编辑部. FDA 批准非鳞状非小细胞肺癌新疗法[J]. 国外医药与抗生素卷, 2006, 27 (6): 254. [5] 陈红. 分子靶向药物概述乳腺癌的治疗[J] ．中华药师, 2010, 13(3): 340.345. 春. FDA 批准用于治疗HER2 阴性晚期乳腺癌[J]. 循证医学, 2009, 9( 1): 3. [7] 刘涛，陈富钦，黄雪玲，等。贝伐单抗用于超说明书适应症的调查[J]. 今日药学, 2013, 23 (10): 667.671. [8] . 贝伐单抗与乳腺癌治疗[J]. 药物评价, 2012, 6: 21. 23. 其单药维持治疗的临床观察转移性乳腺癌[J]. 临床肿瘤学杂志, 2012, 17 (7): 652.654.​​ [10] 编委. FDA 批准贝伐单抗治疗多形性胶质母细胞瘤[J]. l , 2009, 30(6): 381. [11] 马佩琪. 美国FDA批准贝伐单抗联合Wang.2a干扰素一线治疗转移性肾细胞癌[J]. 上海医药, 2010, 31( 1): 12. [12] 彭朗, 段华新. 贝伐单抗治疗实体瘤的临床研究进展[J]. 医学与哲学, 2013, 34(6B): 65.68.3] Age—]-ch. Age-: .11[J].彳tong^f1, 酷Q厂印JIz猪嘴咒Dfo Hong Hong 2003; 121:1621-1624。4].111e 埘ce siqu t -, 添加 mab, a11d t11 cf, 2B 2006;355:1409–1412。[15] C, Loke YK Ehu(en C, et a1. a a1 ab() lmab() fI me de gen er )。它是 si ona ls 小屋 a1 。, .goV, Dmgs/E grid/.. 7] SunX, Xu X, x. ll Ina 8], Pan Y, Liu T. Quai Eye : py y, 2012, 95(6): I-3. [19] 刘博宁. 费拉拉获得拉斯克奖和阿瓦斯汀的“误用” [N] . 南方周末, 2010 10-07. D23[20] 广东省药学会. 关于印发《使用未注册药品专家共识》的通知[J]. 今日药学, 2010, 20(4)@ >: 1-3. 摘要的目的：在广州、杭州、成都和上海的近百家综合医院进行了贝伐单抗的超说明书使用情况调查。: 667.671。[8] 后果。贝伐单抗与乳腺癌的治疗[J]. 药物评价, 2012, 6: 21. 23. 其单药维持治疗转移性乳腺癌的临床观察[J]. of , 2012, 17 (7): 652.654.​​​​​​[10]编委。FDA批准贝伐单抗治疗多形性胶质母细胞瘤[J]. l , 2009, 30(6)) @>: 381. [11] 马佩琪. 美国FDA批准贝伐单抗联合Wang.2a干扰素一线治疗转移性肾细胞癌[J]. 上海医药, 2010, 31(1): 12. [12]彭朗,段华新.贝伐单抗治疗实体瘤的临床研究进展[J]. 医学与哲学, 2013, 34(6B): 65.68.3] Age—]-ch. Age-: .11[J].彳tong^f1, 酷Q厂印JIz猪嘴咒Dfo Hong Hong 2003; 121:1621-1624。4].111e 埘ce siqu t -, 添加 mab, a11d t11 cf, 2B 2006;355:1409–1412。[15] C, Loke YK Ehu(en C, et a1. a a1 ab() lmab() fI me de gen er )。它是 si ona ls 小屋 a1 。, .goV, Dmgs/E grid/.. 7] SunX, Xu X, x. ll Ina 8], Pan Y, Liu T. Quai Eye : py y, 2012, 95(6): I-3. [19] 刘博宁. 费拉拉获得拉斯克奖和阿瓦斯汀的“误用” [N] . 南方周末, 2010 10-07. D23[20] 广东省药学会. 关于印发《使用未注册药品专家共识》的通知[J]. 今日药学, 2010, 20(4)@ >: 1-3. 摘要的目的：在广州、杭州、成都和上海的近百家综合医院进行了贝伐单抗的超说明书使用情况调查。: 667.671。[8] 后果。贝伐单抗与乳腺癌的治疗[J]. 药物评价, 2012, 6: 21. 23. 其单药维持治疗转移性乳腺癌的临床观察[J]. of , 2012, 17 (7): 652.654.​​​​​​[10]编委。FDA批准贝伐单抗治疗多形性胶质母细胞瘤[J]. l , 2009, 30(6)) @>: 381. [11] 马佩琪. 美国FDA批准贝伐单抗联合Wang.2a干扰素一线治疗转移性肾细胞癌[J]. 上海医药, 2010, 31(1): 12. [12]彭朗,段华新.贝伐单抗治疗实体瘤的临床研究进展[J]. 医学与哲学, 2013, 34(6B): 65.68.3] Age—]-ch. Age-: .11[J].彳tong^f1, 酷Q厂印JIz猪嘴咒Dfo Hong Hong 2003; 121:1621-1624。4].111e 埘ce siqu t -, 添加 mab, a11d t11 cf, 2B 2006;355:1409–1412。[15] C, Loke YK Ehu(en C, et a1. a a1 ab() lmab() fI me de gen er )。它是 si ona ls 小屋 a1 。, .goV, Dmgs/E grid/.. 7] SunX, Xu X, x. ll Ina 8], Pan Y, Liu T. Quai Eye : py y, 2012, 95(6): I-3. [19] 刘博宁. 费拉拉获得拉斯克奖和阿瓦斯汀的“误用” [N] . 南方周末, 2010 10-07. D23[20] 广东省药学会. 关于印发《使用未注册药品专家共识》的通知[J]. 今日药学, 2010, 20(4)@ >: 1-3. 摘要的目的：在广州、杭州、成都和上海的近百家综合医院进行了贝伐单抗的超说明书使用情况调查。: 1-3。摘要 目的：调查北京、广州、杭州、成都、上海近100家综合性医院贝伐单抗的超说明书使用情况。

方法：对2011年1292例门诊和住院使用贝伐单抗的患者进行随机调查，根据SFDA发布的药品说明书、FDA和欧盟批准的适应症以及NCCN指南，对贝伐单抗用于非临床用药的情况进行随机调查。标签适应症分为“医院”。2014年全国处方分析合作项目年会论文集 187 结果：1292例中，确诊848例，占65.63%（848/1292)，未确诊444例）。, 34.37% (444/1292). SFDA 批准的转移性结直肠癌适应症 344 40.57% (344/848); 用于肺癌、肝癌、乳腺癌)、卵巢癌、恶性黑色素瘤、宫颈癌、脑胶质瘤和视网膜病变以及其他标签外适应症 59.

结论：目前我国大型综合医院门诊和住院患者使用贝伐单抗普遍存在适应症超说明书使用的现象。我国应加快超说明书用药法律法规建设，社会和医疗机构应建立可操作的指导方针。专家共识和管理规范，从法律法规、技术指导、管理程序等方面保障超说明书适应症的安全可控。作者简介 刘涛：中国广州中山大学副主任药师。1 37 11 电子邮件：@。o 唱歌。cn 《医院处方分析合作项目》2014年全国年会论文集 188