抗血管生成疗法日益成为肿瘤分子靶向治疗的重要组成部分

1983年[1]发现了对血管生成最重要的生长因子血管内皮生长因子( , VEGF)，随后[2]发现了它的受体( , )。 1997年，首次合成了针对VEGF的抗体贝伐单抗（，中文商品名：阿瓦斯汀）。因此，抗血管生成的恶性肿瘤治疗策略开始进入临床。贝伐单抗于2004年被FDA批准为第一个治疗转移性结肠癌的抗血管生成剂；随后被批准用于晚期非小细胞肺癌（）、晚期或转移性肾细胞癌以及Her-2阴性晚期乳腺癌的一线治疗。在中国上市的重组人内皮抑素（商品名：）在晚期治疗方面也取得了成功。为此，抗血管生成治疗日益成为肿瘤分子靶向治疗的重要组成部分。南方医科大学中西医结合医院肿瘤中心罗荣成

一、贝伐单抗遇到“瓶颈”

2010 年 12 月 16 日，美国食品药品监督管理局 (FDA) 宣布，由于没有证据表明贝伐单抗治疗乳腺癌的安全性和有效性，因此建议从该适应症的药物标签中删除乳腺癌。

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2007年发表在《新英格兰医学杂志》上的研究为贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性乳腺癌（MBC）奠定了重要基础。本研究表明，紫杉醇联合贝伐单抗可使 MBC 癌症患者的无进展生存期（PFS）增加近一倍（5.8 个月 vs.11.4 个月，P <0.000 1），未发现毒性明显增加，安全性良好[3]。2008年2月，FDA批准贝伐单抗+紫杉醇用于未经治疗的Her-2阴性转移性乳腺癌患者的一线治疗2008年发表的研究进一步丰富了贝伐单抗联合紫杉烷的循证医学证据，不仅观察了贝伐单抗联合多西他赛的疗效和安全性，还探讨了不同剂量贝伐单抗的疗效。本研究结果显示，小剂量和大剂量贝伐单抗联合多西他赛对Her-2阴性MBC患者均有效，PFS较对照组显着延长，各亚组PFS获益基本一致我[4]。随后，-1研究报告了其亚组分析的最新结果。共纳入Her-2阴性MBC患者1 237例并随机分组。分为贝伐单抗联合化疗组和单纯化疗组。结果显示，加用贝伐单抗显着提高化疗疗效，PFS有显着差异（卡培他滨联合组：8.6个月vs.5.7个月，P=0. 0002；紫杉醇/蒽环类药物联合组：8.0 个月 vs. 9.2 个月，P=0.0001)[5]。2009 年圣安东尼奥乳腺癌会议（ )还报道了贝伐单抗的-2研究，该研究针对一线治疗失败的患者，也表明贝伐单抗联合化疗可以延长PFS（7.2个月vs.5.1个月，P = 0.0072）[6].

然而，尽管在所有四项研究中，与单独化疗相比，贝伐单抗联合化疗组的 PFS 显着延长，但在总生存期 (OS) 方面没有显着优势。而在这三项后续研究中，贝伐单抗效果较差，导致严重的 3 至 5 级不良事件增加。据FDA统计，该研究中因贝伐单抗治疗导致的死亡率范围为0.8%至1.2%。因此，在详细审查了四项贝伐单抗在 MBC 中的临床研究数据后，FDA 决定建议基因泰克将贝伐单抗从乳腺癌适应症中撤出。

贝伐单抗在乳腺癌治疗中的“遭遇”反映了一个问题，不是所有的乳腺癌患者都能从贝伐单抗治疗中受益，只有部分人能够提高疗效。另一部分只会增加并发症的风险。不幸的是，仍然没有分子标记可以预测筛选适合贝伐单抗治疗的人群的功效。因此，贝伐单抗从提高PFS到提高OS还有很长的路要走。

二、新型抗血管靶向药物不断涌现

口服多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼()可作用于血小板衍生生长因子受体()和其他酪氨酸激酶如FLT3、CSF-1R等。

一项II期研究分析了舒尼替尼联合赫赛汀治疗Her-2阳性MBC的疗效和安全性。 54名患者接受舒尼替尼37.5mg/d+赫赛汀/3周或+赫赛汀/周治疗。由于无法耐受的毒性，39% 的患者将舒尼替尼的剂量调整为 25 mg/d。 52 名可评估疗效的患者的 ORR 为 35%，中位 PFS 为 26 周。毒性反应多为1～2级，4级毒性反应3例为左心室射血分数降低、肺栓塞、胰腺炎，5级毒性反应1例为心源性休克。研究表明，舒尼替尼联合赫赛汀具有抗肿瘤活性，患者可耐受毒副作用[7]。另一项探索性研究分析了舒尼替尼在乳腺癌新辅助治疗中的作用。该研究纳入18例Her-2阴性Ic-III期乳腺癌患者，分别给予舒尼替尼单药治疗/d1、37.5mg/d2-13次，然后给予紫杉醇80mg/m2+舒尼替尼 25mg/d。结果表明，接受舒尼替尼单药治疗的患者耐受性良好。舒尼替尼治疗后，平均肿瘤间质液压力（IFP）由治疗前的18.至治疗后的6.显着降低（P=0.002），可可见舒尼替尼可通过血管内皮生长因子（VEGF）调节血管的穿透性，显着降低肿瘤IFP[8]，但前路并不平坦。一项调查舒尼替尼能否延长化疗后 PFS 的临床试验招募了 55 名接受紫杉烷类化疗并达到 PR 或 CR 的 MBC 患者，并分为两组，一组口服舒尼替尼，一组未接受治疗，一组主要终点为PFS，结果显示两组的PFS分别为2.8个月和3.1个月，无差异，且实验组患者不同程度毒性[9]。在一项 III 期临床试验中发表于2010年，舒尼替尼联合紫杉醇一线治疗Her-2阴性MBC未见明显PFS延长[10]；舒尼替尼联合卡培他滨治疗既往MBC患者的另一项III期研究也获得了相似的结果[11]。

索拉非尼()也是一种多靶点可作用的药物，索拉非尼治疗MBC的多中心II期开放标签研究，包括至少接受过一次化疗失败的患者，共入组56例，索拉非尼，bid。 54 例可评估，结果为 1 例 PR 和 20 例 SD (37%) [12]。 IIB期随机双盲对照研究证明，索拉非尼联合紫杉醇一线治疗MBC优于紫杉醇联合安慰剂，PFS分别为8.1个月和5.6个月(P=0.017）[13]。另一项研究评估了卡培他滨加索拉非尼或卡培他滨加安慰剂在 MBC 中的疗效，PFS 分别为 6.4 个月 vs 4.@ >1个月（P=0.0006）[14]。扩大病例的III期试验将证实索拉非尼联合化疗的疗效。

沙利度胺 ( ) 具有抗血管生成和免疫调节作用。一项 II 期临床试验纳入了 24 名接受治疗的 MBC 患者，发现沙利度胺联合卡培他滨组 3-4 级毒性发生率显着增加，且 PFS 和 OS 不显着高于卡培他滨单用组。西他滨组患者延长[15]。

临床前实验表明，COX-2抑制剂塞来昔布()具有抗血管生成和抑制肿瘤细胞生长的作用。一项 II 期研究招募了 220 名 Her-2 阴性 II-III 期乳腺癌患者。 )方案，而对照组未联合塞来昔布，发现塞来昔布并未提高实验组患者的病理完全缓解率（pCR：13% vs. 11.5%）[ 14]。

内皮抑素是我国自主研发的重组人内皮抑素。首次应用于非小细胞肺癌（），取得了良好的疗效。袁夏等。首次报道联合化疗（包括紫杉烷类、蒽环类和吉西他滨）治疗5例Her-2阴性MBC，其中1例达到CR，2例达到PR，客观缓解率为60% . (3/5）[16].宋世军等也报道联合卡培他滨治疗MBC 6例（Her-2状态不明确），其中CR 1例，CR 2例PR，SD 2例，客观有效率为50%[17]，但由于病例数少，无法对Endo进行综合评价，需要更大规模的临床试验提供更有力的证据.

耐力()在人体内半衰期短(8-10h)，需要每天静脉点滴，患者使用不便，不利于长期维持治疗。重组蛋白的聚乙二醇（PEG）修饰是蛋白质药物市场研发的重要发展方向。 PEG是一种无毒、无抗原性和高度生物相容性的蛋白质修饰材料。降低了修饰蛋白被酶解的机会，延长了药物的半衰期，提高了稳定性，降低了免疫原性，延长了在人体内的滞留时间，提高了蛋白溶解度，从而可减少药物注射次数，使重组蛋白药物发生变化。生长准备。

M2ES 是在大肠杆菌中表达的重组人内皮抑素 ( ) 的聚乙二醇 (PEG) 单位点修饰产物。在保持生物活性的基础上，M2ES具有更长的体内药物代谢半衰期。临床前研究表明，M2ES的半衰期比修饰前长约7倍，每周给药一次对各种人体肿瘤具有良好的抑制率。已进行的两项 I 期临床研究表明，在健康人和肿瘤患者中，M2ES 的半衰期比相同剂量的 的半衰期长约 7 至 10 倍。有望成为长效血管抑制剂抗肿瘤药物。在肿瘤患者多次给药 M2ES 的 I 期临床研究中，观察到 M2ES 对肿瘤部位血流的抑制作用，而对正常组织血流的影响较小，表明 M2ES 可能特异性靶向肿瘤部位的血管。地点。在M2ES联合紫杉醇/卡铂（PC）的I期剂量递增试验中，显示剂量低于15 mg/m2的肿瘤患者耐受性良好；在 10 mg/m2 剂量组中，6 名患者完成了 2 个化疗周期。 PR 3 例，SD 3 例，近期疗效良好。近期正准备进入后期II期临床试验，结果可期。可能是晚期乳腺癌抗血管生成治疗的新希望。

三、急需寻找预测疗效的分子标记

寻找能够预测抗血管生成疗法疗效的肿瘤分子标志物至关重要，但也是一个复杂而漫长的过程。与已成为公认的西妥昔单抗和曲妥珠单抗治疗疗效预测指标的 KRAS 和 Her-2 不同，抗血管生成疗法（尤其是抗 VEGF 单克隆抗体）迄今尚未被认为是可供参考的疗效预测指标。

在抗血管生成治疗的全过程中，任何与其作用机制相关的靶点或事件都可能成为疗效的候选预测因子，包括肿瘤细胞的分子生物学特性、肿瘤血管生成对治疗的反应以及肿瘤分泌的替代标志物正在研究的抗血管生成相关标志物包括乳腺癌患者血浆中的血管内皮细胞粘附分子（VCAM）和E-选择素（E-），血管生成素-2（-2)和血浆VEGF和内皮细胞粘附分子-1（ICAM-1)[18-20]。此外，肿瘤血供的影像学变化也可能提供一些关于其疗效的信息。已经发现可以预测抗血管生成疗法的疗效，因此寻找一个明确的疗效预测因子将是肿瘤学家研究的重点之一。

四、结论

抗血管生成靶向治疗在MBC治疗中尚未达到预期效果。如何以最佳方式将此类药物应用到最适合的患者身上，目前仍在探索中。不可否认，部分患者可以通过抗血管治疗获得较好的疗效，但尚未发现有效的分子标志物作为选择敏感患者的预测指标，因此总体疗效参差不齐。尽管如此，随着分子生物学和循证医学研究的深入，我们期待这种新疗法能给肿瘤临床带来惊喜。

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