抗血管治疗代表药物有什么特点？单抗的禁忌

马锐教授

目前市场上有多少种血管靶向药物？每一类药物的特点是什么？

马锐教授：从药物作用的靶点来看，可以分为单靶点、多靶点和泛靶点三类；

上述抗血管治疗的代表性药物具有以下特点：

贝伐单抗：2015年8月在中国上市，获批适应症包括：晚期、转移性或复发性非鳞状、非小细胞肺癌的一线治疗。在一线治疗中，贝伐单抗可以精准靶向VEGF，抑制肿瘤血管生成，维持肿瘤控制。晚期，贝伐单抗联合一线含铂双联化疗（、SAIL等）的多项临床研究证实，一线贝伐单抗联合化疗可显着提高晚期肺腺癌患者的客观反应率（ORR）和无进展生存期（PFS），患者的中位总生存期（OS）超过1年。

贝伐单抗的安全性非常好。2010 年一项关于贝伐单抗用于脑转移患者的荟萃分析，基于 > 例各种肿瘤类型患者的安全性数据显示，在 543 例脑转移患者中，仅 7 例患者出现脑出血（< @1.7%），贝伐单抗组的脑出血风险没有显着增加。研究证实了贝伐单抗联合卡铂+紫杉醇的良好安全性。可见贝伐单抗耐受性良好，不良反应可预期且可控。肺鳞癌易发生坏死和空洞，肿瘤常与大血管相邻。贝伐单抗治疗可能存在相关风险。所以，

雷莫芦单抗：雷莫芦单抗是一种血管生成抑制剂，它是一种拮抗剂，可阻止配体与 VEGF 受体结合，从而阻止激活。尚未在国内上市。研究结果表明，雷莫芦单抗联合多西他赛提高了非鳞状和鳞状肺癌二线治疗的反应率。在肺腺癌患者中，雷莫芦单抗加多西他赛（377 名患者）和安慰剂加多西他赛（348 名患者）的中位 OS 分别为 1<@1.2 个月和 9.8 个月（HR=0.@ >83, 95%CI: 0.@>69~0.@>99）. 在鳞状细胞癌患者中，中位 OS 为 9.5 个月，8. 在雷莫芦单抗加多西他赛组（157 名患者）和安慰剂加多西他赛组（171 名患者），分别为 2 个月（HR=< @0.88, 95%CI：0.@>69~<@1.13）。在不同病理类型的亚组中，两个治疗组患者的治疗相关不良事件发生率显着降低。

尼达尼布：2017年9月获准在中国上市，获批适应症为肺腺癌二线治疗。尼达尼布是一种三重血管激酶抑制剂，可同时阻断血管内皮生长因子受体 ()、血小板衍生生长因子受体 () 和成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 的信号通路。根据 LUME-Lung 1 临床试验的结果，与多西他赛单药治疗相比，尼达尼布和多西他赛联合治疗一线化疗后晚期腺癌患者的中位总生存期从 10.@>3 个月延长至 1 个月2.6 个月（P=0.@>036），但 PFS 仅延长了 0.@>7 个月（P

安罗替尼：一种新型多靶点TKI，能有效抑制血管内皮细胞、FGFR、Met等激酶，并具有抗血管生成和肿瘤生长抑制作用，对肺癌、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌和其他癌症治疗是有效的并且具有广泛的抗癌谱。研究表明，与安慰剂组相比，至少 2 线安罗替尼治疗失败的患者 OS 显着延长（9.63 个月 vs.6.30 个月）个月，P=0. @>0018），PFS 延长 3.97 个月（5.37 与 <@1.40 个月，P<0. @>0001），填补了晚期三线治疗的空白。

Endu：2006年成功上市。具有更广谱的抗血管生成作用，改善细胞供氧状态并维持一定时间。在此时间窗内联合化疗或放疗，局部控制率好，无明显毒性。因此，建议 它通过持续静脉输注给药。III期和IV期临床研究表明， + NP方案可显着提高各类治疗的效果，OS超过12个月，鳞癌患者获益相同（联合NP vs. NP，ORR=37.98% 对比 18.18%，TTP=6.45 对比 3.45 个月）。

血管靶向治疗的生物标志物研究有哪些进展？

马锐教授：目前学术界还没有公认的血管靶向治疗标志物。与免疫检查点抑制剂一样，血管靶向治疗通常被认为作用于肿瘤微环境，靶向肿瘤微环境的治疗很难通过单一标志物来预测疗效。以下描述了对该领域进行的抗血管治疗的各种潜在标志物的评估：

<@1. VEGF、E-（E-选择素）、ICAM-1（细胞间粘附分子1）、bFGF（成纤维细胞生长因子）

研究应用方法检测治疗前血浆 VEGF（n=166 例）、E-、ICAM-1 和 bFGF 治疗前和治疗第 7 周（n=150 例），发现治疗前高 VEGF 预测 PC 化疗+ 贝伐单抗的有效率很高（p=0.@>04），治疗前和治疗第 7 周的 E 稳定预测 PC+贝伐单抗的延长生存期（p=0.@ > 05），治疗前低 ICAM-1 预测 PFS 延长（p=0.@>04）。然而，在研究中未观察到 EGFR 突变状态与贝伐单抗疗效之间的关系。在相关性方面，VEGF-A 和 -2 生物标志物与贝伐单抗治疗的疗效无关。上述因素与贝伐单抗疗效预测之间的关系尚无定论。

2. 血管内皮生长因子受体 2 (2）

2 主要作用是介导肿瘤血管生成信号通路，是雷莫芦单抗的靶点。两项在一线化疗后进展的晚期胃癌全球、随机、双盲 III 期临床试验发现，雷莫芦单抗联合铂类和/或氟尿嘧啶（试验）或雷莫芦单抗联合紫杉醇（RAIN-BOW 试验）改善与安慰剂联合相应化疗药物相比，初始化疗后病情恶化的晚期胃癌患者的 OS 和 DFS（试验 组的中位 OS 为 5.2 个月，安慰剂组为 3.8个月，两者有显着差异。RAIN-BOW试验雷莫芦单抗+紫杉醇的中位OS为9.6个月，安慰剂+紫杉醇组7.4个月，有显着差异）。因此，过表达的检测很可能成为雷莫芦单抗靶向治疗胃癌的重要前提。

3. 外周血中的循环内皮细胞 (CEC)

目前，CEC水平变化的结果和抗血管治疗的疗效存在争议。该研究报道，在接受贝伐单抗联合化疗作为一线治疗的转移性结直肠癌患者中，基线CEC水平较高的患者治疗后PFS较差。在上海肺科医院IIIb/IV期研究中发现，基线CEC较高的患者化疗后肿瘤治疗效果更好，且经内治疗后CEC的降低大于0.@>58的PFS和OS /UL 患者更长。

0.0@> 微血管密度 (MVD)

MVD 是包括肺癌在内的多种肿瘤的预后因素，但它还不能预测贝伐单抗的反应。

5. 单核苷酸多态性 (SNP)

五项荟萃分析显示贝伐单抗的疗效与 VEGF-A 和 -2 的 SNP 之间存在潜在的相关性。

目前，大多数血管靶向标志物的探索都是阴性的。学术界对其标志物探索关注较少，而更感兴趣的是如何优化血管靶向药物的应用并扩大其疗效。

出血是血管靶向药物的不良反应之一。如何有效降低此类不良反应的发生率？

抗血管药物的出血不良反应是可预见可控的。研究中贝伐单抗联合化疗组3级及以上鼻出血发生率0.@>7%，3级及以上消化道出血发生率0.@>9%。SAiL研究显示，贝伐单抗联合化疗各级别肺出血、咯血发生率7.9%，3级及以上发生率仅为0.@>6%。出血的原因与抑制VEGF引起的内皮细胞正常功能障碍有关。当贝伐单抗治疗后周围肿瘤组织明显收缩并形成空腔时，可能会导致血管结构失去支撑，容易出血。

出血处理的原则包括：

马锐教授

辽宁省肿瘤医院胸二科主任

肿瘤学博士，肿瘤内科主任医师，硕士生导师

中国临床肿瘤学会理事

中国老年学学会老年肿瘤学专业委员会常务委员

中国老年学学会肺癌分会常委

中华医学教育协会肺癌专业委员会常务委员

中国药学教育协会肿瘤免疫专业委员会常务委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

辽宁省抗癌协会理事会理事

辽宁省生命科学学会常务理事

辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员

辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员

辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员

辽宁省医学会内科分会常务委员

辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员

《中华肿瘤生物治疗杂志》、《中华实用内科学》、《医学与哲学》、《沉阳医学院学报》等多家期刊的编委和审稿人