【香樟推文】肺鳞癌个体化治疗：现状与前景

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1、肺鳞癌个体化治疗：现状与展望，1、PPT学习交流、目录、肺鳞癌治疗现状-晚期肺鳞癌的治疗: 一线化疗的坎坷旅程！ - 晚期肺鳞癌的分子靶向治疗：黎明的曙光！肺鳞癌信号通路药物抗肿瘤血管药物免疫治疗的未来方向，2、PPT学习交流，肺鳞癌，组织学亚型与吸烟状况显着相关 近20年来肺癌的主要组织学类型已从鳞状细胞癌转变为组织学类型的腺癌，在非小细胞肺癌中发挥着越来越重要的作用。免疫组化有助于诊断疑难病例。 P40，P63，CK5/6阳性，TTF-1，粘蛋白阴性，3，PPT学习交流，晚期肺鳞状细胞癌仍是晚期的重要类型，回顾性分析：鳞状细胞癌主要见于男性患者，占约占总数的 39%，萨克

2、urai H 等人。 Ĵ。 2010； 5(10):1594-601.,4,PPT学习交流,疗程心得,80后,90后,20后,21后,铂单药及含铂方案,含铂三代化疗药物双方案GP、NP、TP、培美曲塞肺腺癌治疗方案、靶向EGFR、ALK基因分子靶向治疗、5、PPT学习交流、晚期肺癌治疗30年回顾、6、PPT学习交流, 铂类化疗：基于铂类治疗实现进一步生存获益的许多尝试都以失败告终 - 剂量强度的变化 - 联合方案的变化并不能证明哪种药物优于单独的顺铂，JCO，

3、JCO； JCO 16: 1388-1396, 1998, 7, PPT学习交流, 1990年代中期铂类单药/老方案联合化疗 vs. 新药双药联合化疗, 中期: 争论的问题 主要是新药是否应添加到当前的治疗方案中。例如，当单独与顺铂联合时，没有新药被证明在 OS 获益方面优于铂单药治疗，JCO 16:2459-2465,1998； JCO 2000, 18:122-130; JCO 22: 254-261, 2004，吉西他滨，长春瑞滨，多西他赛，8，PPT 学习交流，K 等。 Ĵ临床。 2001； 19(1

4、3)：3210-18； JH，等人。 N Engl J Med。 2002； 346:92-98 GV 等人。 Ĵ临床。 2002； 20(21): 4285-91; F, et al. J Clin. 2003; 21(16): 3016-24, 铂类第三代化疗是晚期第一代化疗的基石) line , 9, PPT , WCLC 2009- Tien, et al. #PD6.4.1., ECOG 1594 显示三代化疗药物疗效无差异组织学类型，10，P

5、PT 学习交流，*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未指明的类型，G. et al. J .2011; 6(1): 64- 70., 三大临床试验联合证明培美曲塞是晚期非鳞状细胞癌患者的首选, 11, PPT学习交流, 研究基于关于白蛋白结合型紫杉醇与紫杉醇的 III 期研究： ，IIIb/IV 期不是 转移性疾病治疗后 PS 0-1 N = 1,052，白蛋白结合型紫杉醇 100 mg/m2 第 1、8、15 天 卡铂 AUC 6 第 1 天, 21 天为一个周期 无预处理, 1:1 , 紫杉醇 200 mg/m2 卡铂 AUC 6 在第 1 天

6、 第 1 天和第 21 天是地塞米松 + 抗组胺预处理的周期，按以下分层：阶段（IIIb 与 IV） 年龄（70 与 70) 性别组织学（鳞状与非鳞状）区域, 主要终点：独立审查的 ORR 次要终点：PFS OS 疾病控制率 根据 NCI v3 标准在基线时无活动性脑转移或 2 级神经病变的患者中的安全性，MA, I, NA, et al. J Clin, 2012, 30( 17): 2055-62,12, PPT学习交流, 主要终点ORR-组织学分层, 缓解率, 鳞状细胞癌N= 450,P0.001,41%,24%

7、,33%,25%,IIT N=1052,P=0.005,Nab-P/C,P/C,67%,13,PPT学习交流,nab-紫杉醇+卡铂：改善晚期肺鳞状细胞癌的 ORR，但不延长 PFS 和 OS，J Clin。 2012 Jun 10;30(17):2055-62,14，PPT学习交流，指南已开始推荐使用用于治疗复发和转移，2012年10月11日，FDA批准了nab-紫杉醇一线治疗局部晚期/转移性非小细胞肺癌，15，PPT学习交流，目录，肺鳞癌治疗现状-晚期肺癌一线化疗的坎坷历程肺鳞癌！-晚期肺鳞癌的分子靶向治疗屡屡失败！肺鳞癌的未来方向 抗肿瘤血管的信号通路药物

8、药物免疫疗法，16，PPT学习交流，八项随机研究确立EGFR-TKI作为EGFR突变阳性患者的一线治疗，Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, et al 2010 , NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013，对于EGFR突变阳性患者，对于EGFR突变阳性患者，TKI显着提高了缓解率和PFS优于化疗，17

9、，PPT学习交流，TKI药物：鳞癌患者EGFR突变实际发生率低于3.6%，观察发生率为2.7 %，NCCN 2011年版，18，PPT学习交流，一项全球III期研究，比较阿法替尼和厄洛替尼在晚期肺鳞状细胞癌患者含铂化疗后二线治疗：LUX-总体生存结果，阿法替尼是不可逆的EGFR/HER2-HER4信号通路抑制剂，获益可能大于厄洛替尼在2014年ESMO报告中，阿法替尼较厄洛替尼显着延长PFS，达到主要终点HR=0.82； 95%CI：0.68-1.00； P=0.0427（2.4 与 1.9 个月），Goss GD 等人。 2014年ESMO

10、.，19，PPT学习交流，OS初步分析（N=795)，中位随访18.4个月，JC, et al. 2015 ASCO 8002., 20, PPT , PFS: of All (N=795), Data : 2 2015, JC, et al. 2015 ASCO 800< @2., 21, PPT学习交流, 10%的药物相关不良事件发生率, JC, et al. 2015 ASCO 8002., 22, PPT学习交流, 研究结论, LUX-yes 最大的阶段鳞状细胞癌患者二线治疗的III研究在此头对头研究中

11、在研究 1 中，与厄洛替尼相比，阿法替尼显着降低了 19% 的死亡和疾病进展风险。两组在总体症状缓解和 QOL 不良事件类型方面的优势与 EGFR 抑制剂一致，相似严重不良事件、严重程度和致命不良事件的发生率 阿法替尼可能是鳞状细胞癌患者二线 TKI 治疗的一种选择，JC 等。 2015 ASCO 8002.,23,PPT学习交流，等。 NEJM 2006,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,642，生存期（月），总生存期，HR=0. 79，p=0.003（95% CI：0.670.92

12、), 10.3, 12.3, 贝伐单抗 + 卡铂/紫杉醇 (n=417; 305 事件) 卡铂/紫杉醇 (n=433; 344 事件)，功效：显着延长总体人群的 OS，24，PPT 学习交流，等。 NEJM 2006，功效：显着延长总体人群的 PFS，4.5,6.2,1.0 0.8 0.6 0.@ >4 0.2 0，无进展生存期（月），无进展生存率，HR =0.66，p0.001（95% CI：0. 570.77)，贝伐单抗+卡铂/紫杉醇（n = 417；374 事件）卡铂/紫杉醇（n = 433；405 事件），25，PPT

13、学习交流，等。 NEJM 2006，安全性：3 级出血事件的发生率，26，PPT 学习交流，大多数肿瘤抗血管生成药物，因为晚期肺癌鳞癌临床试验中的毒性严重失败，J Clin。 2010； 28(11):1835-1842;J 临床。2004;22(11):2184-91 J 临床。2012 年 8 月 10 日;30(23):2829-36; J Clin . 2010 Jan 1;28(1):49-55.,27, PPT学习交流,：泛靶向抗血管生成药物，HIF1-（VEGF的关键触发因素）

14、元素）MMPs（血管生成和肿瘤转移的关键）（关键促血管生成因子）1（肿瘤细胞表面）EGFR（肺腺癌驱动基因）FGF-R1（鳞状细胞）癌驱动基因）FGF-R2（鳞状细胞癌驱动基因），Exp Cell Res。 2006 Mar 10;312(5):594-607，1997年在实验室发现，是动物体内​​天然存在的蛋白质，含有184个氨基酸，分子量为20KD，具有很强的抑制作用。对血管生成的影响，几乎无毒。2006年，更稳定、更有活性的重组内皮抑素（）成功获得FDA批准。28，PPT学习交流，29，

15、005内毒素Ⅲ期临床试验，Ⅲ期（rh-，YH-16)在非细胞肺（）内毒素联合NP方案治疗晚期随机化，双盲，对照，多中心临床研究，29，PPT学习交流，Endo III期临床研究，材料与方法，组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科，随机，双-盲法、安慰剂对照、多中心（24家）临床试验初始治疗：复治=2：1；实验组：对照组=2：1，30、PPT学习交流，Endo+NP方案显着提高ORR鳞状细胞癌患者，P=

16、0.0086, P=P=0.0067, (%), 王金万, 孙燕等, 中国肺癌杂志2005;8:283 -290, 2013, 4(4): ., III期临床研究, 实验组129例鳞状细胞癌患者(占实验组患者总数的40. 1%) , 31, PPT学习交流, NP+En TTP在晚期肺鳞癌中显着延长, Wang , Sun Yan et al., Lung 2005; 8:283-290, 2013, 4(4) : .,32, PPT学习交流, 33, 晚期非小细胞肺癌联合化疗的Endo , 33, PPT学习交流, Open, , Arm , , FAS (27

17、17 例），临床分期 a：145 例（5.34%） b：674 例（24.81%）：1898 例（69.86%)，所有不能/不愿意接受手术或放疗的患者，联合用药 NP: 34.06% GP: 35.82% DP: 16.18 % TP：12.40%，病理型鳞癌841(30.95%) 腺癌1669(61.43%) 其他207(7.62% )，主要终点：安全性、OS、TTP 次要终点：RR、CBR、IV of with for of ().JCO, 2010, 28(15):

18、7598，Endo IV期临床研究，34，PPT学习交流，Endo IV期试验：不同病理类型的客观疗效，21.23%，29. 26%, 81.06%, 79.91 %, ORR, CBR, 鳞状细胞癌和腺癌患者具有一致的短期疗效，IV 与 ().JCO, 2010 ,28(15): 7598,35,PPT学习交流，之IV of with for

19、ent of ().JCO, 2010, 28(15): 7598, 鳞状细胞癌患者也受益，Endo IV 期试验：肺鳞状细胞癌存活也受益，36 ,PPT学习交流,IV of with for of ().JCO, 2010, 28(15): 7598, (%), 841例肺鳞癌患者保持一致的安全性，未发生严重咯血，咯血程度仅为2.73%，Endo IV期试验：鳞状细胞癌患者咯血发生率无增加37，PPT学习交流，Endo治疗晚期的启示，Endo期临床研究、IV临床研究临床试验

20、结果相互验证：联合第三代含铂双药化疗可突破单独化疗的瓶颈，显着改善肺鳞状细胞癌患者的RR和TTP癌，延长患者生存期。分层分析显示肺鳞状细胞癌的安全性一致。关于出血问题，尚无鳞状细胞癌重度咯血的报道，重度咯血仅为2.73%。 Endo为晚期肺鳞癌患者提供了新的治疗选择！ , , 2013, 4(4): . J . 2011;6: . J Clin .2002,20(21):4285-91., 晚期鳞状细胞癌的内治疗肺：安全有效！，38，PPT学习交流，持续静脉输注（重组人血管内皮抑素）联合吉西他滨+顺铂方案一线治疗

21、晚期肺鳞癌I/II期临床试验，研究目的：持续静脉滴注联合GP方案一线治疗晚期肺鳞癌在无进展生存期（PFS）、耐药性方面，根据其可接受性、安全性和有效性来研究最合适的临床有效剂量。探索性研究目的：本研究将采集治疗前后的外周血样本用于生物标志物相关的转化研究，并通过胸部CT灌注扫描观察肿瘤血管的正常化情况。 ，39，PPT学习交流，新治疗晚期肺鳞癌PS评分：0-2，年龄18-75岁有可测量病灶，无性别限制，GP方案，q21d*4-6周期吉西他滨（GEM） /m2 d1 , 8 顺铂 (DDP) 75 mg/m2 3 天给药，GP 方案 + 持续静脉输注，吉西他滨 (GEM) 1000 mg q21d*4-6 个周期/

22、m2 d1,8 顺铂(DDP) 75 mg/m2 3天，NS+ 15mg，11ml/h，持续静脉滴注，维持至PD，联合GP方案持续静脉滴注一线治疗晚期肺鳞癌的临床观察，主要观察指标：ORR、DCR、TTP、PFS、毒性、无PD、40、PPT学习交流、静脉滴注不增加化疗不良反应，无咯血病例，主要不良反应为心脏毒性和副作用，发生率低（仅发生1例），安全性好，不增加毒副作用化疗副作用，一定程度上降低化疗毒副作用，但无统计学意义（P0.05)，41，PPT学习交流，短期疗效比较两组间的影响n(%), GP+endo: RR 51.9%, DCR 81.5% 历史数据：国家 I

23、555例原发性GP+患者的V期研究，RR：30.63%，DCR：85.77%，联合GP治疗晚期肺鳞状细胞癌效率提高，TTP延长。 不增加鳞癌出血风险，心脏不良反应安全可控。内毒素联合化疗一线治疗肺鳞癌值得进一步尝试。 , 42、PPT学习交流，晚期肺鳞癌疗效突破的出路在哪里？ , 关键驱动基因的靶向治疗和免疫靶向治疗, 敏感细胞毒药物的选择, 43, PPT学习交流, 目录, 肺鳞癌治疗现状——晚期肺鳞癌一线化疗的坎坷历程癌！ - 晚期肺鳞癌分子靶向治疗屡屡失败！肺鳞癌的未来方向——肺鳞癌的遗传特征、信号通路药物、抗肿瘤血管药物、免疫治疗、44、PPT学习交流、从组织学型到分子型的进化

24、，临床杂志。 2013年3月10日； 31 (8): 1039-49, 45, PPT学习交流, 肺鳞状细胞癌基因组特征, 2012, 71 肺鳞状细胞癌患者标本NGS及定量PCR检测突变及基因扩增, 40. @>9%的鳞癌患者有合并基因突变，说明鳞癌患者基因型的复杂性，2013 ASCO，46，PPT学习交流，肺鳞癌新发现的癌基因靶点，GR等. J Clin. 2013; 31: 1097-1104, 47, PPT学习交流, Clin Res. 2012; 18: 2443-51, 正在进行的肺鳞状细胞癌研究,48, PPT学习交流,

25、7：一项比较多西他赛和多西他赛在接受过治疗的晚期或转移性肺鳞状细胞癌中的 III 期临床研究，研究设计：DBL 时预设 OS 的中期分析（2014 15 2019 年 12 月），199 例死亡（最终分析需要 86%） 在预先指定的中期分析中，优势 OS 边际 P0.03 分层因素：地理区域、既往紫杉醇使用情况、RD 等。 2015 ASCO 8009.,49,PPT学习交流,OS and PFS, RD, et al. 2015 ASCO 8009.,50,PPT学习交流、治疗和安全总结，多西他赛组和多西他赛组的中位给药次数分别为8(1-48)和3(

26、1-29)，RD，等。 2015 ASCO 8009., 51, PPT学习交流, 研究结论, 首次证实比标准Dosi PD-1抑制剂具有生存获益降低死亡风险41%(HR=0.@ >59；P=0.) 1 年 OS：42% 与 . 24% 中位 OS：9.2 与 6.0 个月多西紫杉醇在所有次要疗效终点上的优势 ORR：20% 与 9%（P=0.0083)1 - 年 PFS：21% 对比 6.4%；中位 PFS：3.5 对比 2.8 个月（HR=0.62；P=0.@ >0004)的

27、益处与 PD-L1 表达无关，安全性更有利，与之前的研究一致。 2015年3月4日，美国FDA批准用于铂类化疗或治疗晚期转移性肺鳞状细胞癌、RD等。 2015 ASCO 8009.，52，PPT学习交流，肺癌的发病率在30%左右，仍然是肺癌的重要类型之一。晚期肺鳞癌的标准治疗仍为第三代含铂双药方案，疗效已进入平台期。晚期肺鳞状细胞癌敏感突变率低，正在努力寻找驱动基因和靶向治疗药物。第二代 TKI 似乎有一定的疗效。免疫靶向治疗的曙光正在出现。大多数抗血管生成药物（索拉非尼和贝伐单抗等）都是出于安全考虑

28、该问题在晚期肺鳞癌治疗中禁忌；内科联合化疗对肺鳞状细胞癌的中短期疗效更佳 晚期肺鳞状细胞癌还有很多未完成的医疗需求！ ，摘要，J. 2010； 5(10): 1594-601.J Clin .2002 Nov 1;20(21):4285-91. N Engl J Med 2002;346:929 8.临床医学杂志 2001; 19: 临床医学杂志 2003; 21: 临床医学杂志 2004; 22(11): 2184-91.临床医学杂志 2010; 28 (11) :1835-1842. J Clin .2013; 31: 1097-1104.,53,PPT学习交流,54,PPT学习交流,