术后辅助吉非替尼替尼的疗效和安全性的早期探索！

术后辅助靶向的早期探索并非一帆风顺。 BR19 和这项研究都失败了，因为它们没有经过适当的筛选。鉴于患者术后辅助化疗后生存率仅略有改善，且吉非替尼在晚期表现出良好的疗效和安全性，因此于2002年启动BR19研究，探讨吉非替尼术后辅助化疗的疗效。

BR19研究[1]是一项多中心、前瞻性、双盲、随机III期临床试验，入组503例肺癌完全切除后病理证实为IB、II或IIIA期（EGFR突变状态）的患者未检测到），251 名患者被随机分配到吉非替尼组，252 名患者被随机分配到安慰剂组。主要终点是总生存期（OS），次要终点是毒性和无病生存期。周期（DFS）等

结果显示吉非替尼组中位OS为5.1年，安慰剂组中位OS未达到，两组差异无统计学意义（HR=1. 24, 95%CI 0.94-1.64, P=0.14，见图 B)。吉非替尼组中位DFS为4.2年，安慰剂组中位DFS未达到，两组间无显着差异（HR=1.22, 95%CI < @0.93-1.61，P=0.15，见图 A)。 503 名患者中有 15 名（4%）存在 EGFR 突变。然而，在 EGFR 野生型或 EGFR 突变患者中均未观察到吉非替尼对 DFS 和 OS 的益处。与安慰剂组相比，吉非替尼组皮疹、皮肤干燥、腹泻、厌食和恶心的发生率较高，但胸痛、肌肉痛和呼吸困难的发生率较低。

BR19研究招募了IB-IIIA期完全切除后未选择的患者，由于试验提前终止，吉非替尼疗程不足，实际中位用药时间仅为4.8个月吸取BR19研究失败的教训，该研究于2007年开始选择性招募EGFR I​​HC/FISH阳性IB-IIIA期病例，并接受厄洛替尼辅助治疗2年。

研究 [2] 是一项随机、双盲 III 期研究。共入组 973 例完全切除 IB-IIIA 期的患者，随机分配到厄洛替尼组（qd，2:1）年）组和安慰剂组，主要终点是意向治疗（ITT）中的 DFS ) 人群，次要终点包括 ITT 人群中的 OS，以及 EGFR 敏感突变 (/) 亚组中的 OS 和无进展生存期 (PFS)。

最终研究结果显示，厄洛替尼辅助治疗并未延长所有患者的 DFS，厄洛替尼组和安慰剂组的 DFS 分别为 50.5 个月和 48.@，>2 个月（P= 0.324，见图A)；总体人群中两组的 OS 无显着差异（P=0.34）。对于 EGFR 基因突变（161 例 19 Del 和 161 例患者的亚组分析）（EGFR M+）显示两组中位 DFS 无显着差异（46.4 个月 vs. 28.@>5 个月，HR 0.61，P=0.0391，无显着差异根据测试）（见图B）。

辅助厄洛替尼治疗未能改善早期手术切除、EGFR 阳性（IHC/FISH 证实）和 EGFR 突变患者的 DFS。也提示EGFR I​​HC/FISH阳性不是EGFR-TKI的有效预测指标，低效的预测方法导致所选人群EGFR-TKI治疗效率低，最终研究结果为阴性。

同样于 2007 年启动[3]，选择性进一步增强。这项研究是一项单臂 II 期研究，招募了 100 名完全切除后的 IA-IIIA 期患者。 EGFR突变患者接受辅助化疗加或不加放疗，随后辅助厄洛替尼2年。主要终点是 2 年 DFS 率，次要终点包括安全性、耐受性和 OS。研究结果显示，厄洛替尼辅助治疗的2年DFS率为88%（95% CI：80-93%），明显高于传统对照（76%）（P=<@ 0.0047），见图 A。I、II 和 IIIA 期患者的 2 年 DFS 率分别为 96%、78% 和 91%，见图 B。最常见的不良反应

该研究是第一个报告 EGFR 突变患者可能受益于厄洛替尼辅助治疗的前瞻性研究。但本研究仅为II期单臂研究，在没有随机对照研究的长期随访结果之前，尚难以确定TKI术后治疗是否对此类患者有益。 BR19研究、研究、研究充分证明了靶向人群选择在精准治疗时代的重要性。

近年来，早期针对EGFR敏感突变的辅助靶向治疗领域传出不少好消息，( )、EVAN等研究均取得了积极成果。

-1104 研究[4] 是一项随机、III 期、前瞻性临床研究。 222 名接受完全手术切除的 EGFR 敏感突变晚期 II-IIIA 患者随机接受吉非替尼（口服，qd）治疗或标准含铂双药化疗 4 个周期（长春瑞滨 25 mg/m2，第 1 天/第 8 天给药，顺铂 75 mg/m2，在每个周期的第 1 天给药，q3w）。主要终点是 ITT 人群的 DFS，次要终点包括 OS、3 年和 5 年 DFS 率以及 5 年 OS 率。

最终研究结果显示，在ITT人群中，吉非替尼组和化疗组的3年DFS率分别为39.6%和32.5%； 5年DFS率分别为22.6%和23.2%；中位 DFS 分别为 30.8 个月和 19.8 个月（HR=0.56, P=0.001）。在 ITT人群中，靶向治疗组和化疗组的中位OS分别为75.5个月和62.8个月（HR=0.92，P=0.674），虽然差异无统计学意义，但辅助靶向治疗的 OS 优于辅助化疗，两组 OS 的绝对差值接近 13 个月，两组 5 年 OS 率分别为53.2% 和 51.2% (P=0.784）。在 EGFR 敏感突变的早期患者中，术后辅助吉非替尼治疗改善了 DFS，但没有不会转化为操作系统的好处。

EVAN研究[5]是一项前瞻性、开放标签、随机、对照、多中心II期临床研究，旨在评估厄洛替尼与顺铂联合长春瑞滨（NP）方案对EGFR突变阳性IIIA辅助治疗的疗效和安全性全切除后的治疗。入组患者在R0切除后随机分为两组：实验组每天口服厄洛替尼，最长2年；对照组接受4个周期的常规剂量NP化疗。该研究的主要终点是2年DFS率，次要终点包括DFS、OS、安全性、生活质量（QoL）和探索性分子标志物分析。

结果显示，在 ITT 人群中，厄洛替尼组的 2 年 DFS 率显着提高：厄洛替尼组为 81.35%，NP 为 44.62%组,P

[6] 是一项随机、双盲、III 期临床研究，旨在评估手术完全切除 ± 辅助化疗后接受奥希替尼治疗的 IB-IIIA 期 EGFR 敏感突变患者（n=339） 和安慰剂（n=343）辅助治疗的有效性和安全性（3 年）。主要终点是 II-IIIA 期患者的研究者评估的 DFS；次要终点是 IIIA 期患者的 IB-DFS，2 年/3年/4年/5年DFS率、安全性等。在2020年ESMO大会上，该研究发布最新发现，在470名II-IIIA期患者中，与安慰剂相比，奥希替尼显着提高了中位DFS II-IIIA期患者与两组比较，两组中位DFS均未达到和分别为19.6个月（P<0.001，HR=0.@ >17），将疾病复发或死亡风险降低83%。在总人群（IB-IIIA，682例）中，奥希替尼组的中位DFS也为si显着优于安慰剂，未达到和 27.5 个月，分别为（HR=0.20，P<0.001），两组的 2 年 DFS辅助奥希替尼的比率分别为 89% 和 52%。无论是否使用过辅助化疗，后续辅助奥希替尼均可获益，且对既往接受过辅助化疗的患者获益更为显着。

研究 [7] 是一项多中心、随机、开放标签的 III 期临床研究。共有 322 名 II-IIIA 期患者入组。 R0切除后不进行化疗，按照1:1随机分组，随机分为埃克替尼组或辅助化疗组（长春瑞滨/培美曲塞+顺铂）。克替尼治疗时间为 2 年。主要研究终点是 DFS。结果显示：在疗效方面，埃克替尼治疗组的中位DFS为46.95个月，标准辅助化疗组为22.11个月（P<0.@ >000 1）;两组3年DFS率分别为63.88% vs 32.47%。组显着低于标准辅助化疗组；埃克替尼组3级及以上AEs发生率为4.49%，标准化疗组为59.71%。 , 埃克替尼对EGFR敏感基因突变患者的术后辅助治疗效果优于标准辅助化疗，可显着延长患者的DFS，安全性更好。

基于上述研究，2021年版I-IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南[8]对肺癌手术后的辅助靶向进行了规范：

对于 EGFR 突变阳性的 IA 期患者，不建议在完全切除肿瘤后定期随访进行辅助靶向治疗（1 类，推荐）。

奥希替尼可考虑作为肿瘤完全切除后EGFR突变阳性的IB期患者的辅助治疗（1A类推荐，推荐）。

对于EGFR突变阳性的IIA和IIB期患者，在肿瘤完全切除后推荐使用EGFR-TKI[奥希替尼（1A类证据）、吉非替尼（1B类证据）或埃克替尼（1B类证据）]辅助治疗（一致推荐）。

对于 EGFR 突变阳性的 IIIA 和 IIIB 期患者，建议在完整肿瘤切除后使用 EGFR-TKI [奥希替尼（1A 类证据）、吉非替尼（1B 类证据）、埃克替尼（1B 类证据）或厄洛替尼（1B 类证据） 2证据）]辅助治疗，首选奥希替尼辅助治疗（一致推荐）。

指南没有规定手术后靶向药物使用的持续时间。用于研究的药物使用期限为三年，EVAN和研究的期限为两年。有学者认为，EVAN研究中厄洛替尼治疗2年，使IIIA期5年OS率达到84.8%，足以证明第一代TKI治疗2年充足的。手术后是直接靶向还是先化疗没有标准化。有学者认为，EVAN研究结果表明，完全切除后的IIIA期患者可直接接受术后辅助靶向治疗，无需先行化疗。但在亚组分析中，既往接受过辅助化疗的患者获益更显着（HR=0.18），这是否说明术后辅助化疗后辅助奥希替尼治疗？患者会更好）是未来辅助治疗的新模式吗？这些问题有待研究进一步证实。