奥希替尼第三代靶向药物，都已经耐药了，再吃第一代靶向药还管用吗？

文丨肿瘤内科

与癌症的斗争充满了火药味。如果先用三代武器，以后再用第一代武器吗？

我们遇到过很多这样的实际案例：一名患者对奥希替尼（）产生耐药性并接受了基因检测。发现患者EGFR基因第19外显子有缺失突变，但没有突变。，基因检测报告建议患者使用一代靶向药物。

很多人可能会问：奥希替尼的第三代靶向药已经耐药了。第一代靶向药物还能用吗？

目前美国 NCCN 指南建议奥希替尼直接用于 EGFR 阳性肺癌患者无需检测，许多患者在临床实践中遇到了此类问题。奥希替尼是一种靶向药物，但也存在耐药问题。

耐药后检测到的主要基因突变结果有哪些？能否有相应的治疗措施，三代药是否对一代药耐药？

围绕这些问题， 整理了一篇文章，为您解释您的问题。

第一代药物和第三代药物的耐药机制不同

EGFR基因阳性突变的第一代非小细胞肺癌靶向药物包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（康马纳）；第二代靶向药物有阿法替尼和达克替尼；第三代靶向药物是奥希替尼（）。

有科学家在体外研究了第一代和第三代药物的耐药性，即在体外培养表达人EGFR突变的癌细胞，然后使用第一代药物易瑞沙和第三代药物奥希替尼观察相应的电阻。什么是药物基因突变？

如下所示：

我们可以看到体外培养的癌细胞携带对靶向药物敏感的EGFR基因或突变。如果用易瑞沙，也就是第一代EGFR靶向药物，产生的耐药突变是EGFR基因位点，如果用第三代药物奥希替尼，主要是产生耐药基因突变，而且需要注意的是没有突变。

因为奥希替尼本身会抑制生产，所以使用奥希替尼不会导致癌细胞发生突变，如果易瑞沙在受到刺激之前没有使用。

如上图所示，如果患者最初使用第一代靶向药物易瑞沙或特罗凯，患者会出现继发耐药基因突变，进而使用第三代靶向药物奥希替尼。基本上，如果这两个基因的突变位点在同一条染色体上，就是所谓的顺式构型，这是一种耐药突变，目前还没有靶向药物。虽然细胞学检测证实（）联合EGFR蛋白药物是可以控制的。但该药物策略尚未进入临床阶段，药物可获得性和用药剂量存在一定的不确定性。最好不要用奥希替尼强迫进入这一步。

如果先用奥希替尼，患者耐药性的突变可能是突变。这时候如果使用二代药阿法替尼或者第一代药，在药物的基础上会有突变，或者后续可能会出现突变。使用特蕾莎。综上所述，使用不同的EGFR靶向药物后，诱导的耐药基因突变是不同的。

肺癌一线治疗奥希替尼的基因突变是什么？

目前有两种方法可以在 EGFR 阳性肺癌患者中使用奥希替尼：

第一种：疾病确诊后，明确是EGFR基因的敏感突变，那么第一个使用的药物就是奥希替尼，称为奥希替尼一线治疗。

第二种：确定为EGFR基因敏感突变肺癌后，首次使用第一代靶向药物或第二代靶向药物。当稍后检测到阳性突变时，再次使用奥希替尼。称为奥希替尼的二线治疗。

目前关于奥希替尼耐药的最新研究成果，特别是奥希替尼一线使用后会出现哪些耐药突变？

2018年欧洲肿瘤学年会的一份报告给出了线索​​：

如上图所示，91例EGFR阳性肺癌患者一线使用奥希替尼后，对这些患者的耐药原因进行分子检测，发现主要突变为EGFR基因（占7%)、MET基因扩增(15%)、突变(7%)、HER2基因扩增(2%)、ALK基因融合突变(1%)、BRAF基因突变(3%)、KRAS突变(3%) .

请注意：没有证据表明一线奥希替尼患者会获得 EGFR 基因突变。奥希替尼本身是抑制性的，所以一线使用奥希替尼后的耐药机制不会有这种突变。

上图是一个比较明显的比例，即奥希替尼一线治疗肺癌患者产生的主要耐药基因突变是MET基因扩增等。但基因突变频率并不是很高。这与奥希替尼的二线使用有些不同。

如上图所示，一线使用奥希替尼的耐药机制比二线使用奥希替尼简单。而且研究发现，无论是一线使用还是二线使用都会产生一些常见的基因突变，比如突变、MET基因扩增等。二线奥希替尼可能有小细胞肺癌转化和肺鳞状细胞癌的可能。细胞癌转化。目前，尚无一线使用奥希替尼时肺癌亚型转化的报道。

奥希替尼对一线治疗耐药怎么办？

2018年10月欧洲肿瘤学年会上报道了一线奥希替尼耐药的分子机制。但根据循证医学的理念和逻辑，一线奥希替尼治疗后使用其他靶向药物临床专家。

如上图所示，这是吴一龙教授发表的一篇综述报告。如果患者在一线使用对奥希替尼耐药，通过相应的基因检测，如MET基因扩增鉴定耐药基因突变，则可使用其他靶向药物进行控制。如果只是耐药基因突变，患者可以使用标准的TKI药物，即第一代靶向药物易瑞沙和特罗凯。如果患者在另一代靶向药物期间再次出现，可以再次使用奥希替尼治疗。

最后为大家总结一下：

奥希替尼一线使用与二线及以后使用奥希替尼有一些相同或不同的耐药基因突变。但需要注意的是，EGFR基因的突变不会出现在奥希替尼一线使用中，这也是为什么未来可以使用一代靶向药物的原因。一线奥希替尼耐药常见的突变包括MET基因扩增、突变等，耐药后的治疗策略需要根据相应的耐药基因突变情况，采用相应的靶向药物进行控制。

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参考：

1、 K 等人，如 -Line 中的。Ĵ。2018年7月;13(7):915-925.

2、 党卫军。of to-line：来自III的数据。在：ESMO 2018；, : 20, 2018. .