EGFR20号外显子插入晚期非小细胞肺癌（附专访）

组织：肿瘤信息

在精准靶向治疗时代，EGFR外显子20插入突变仍是临床治疗的难题。近日，我国自主研发的第一个也是唯一一个在中美两国获得“突破性治疗指定”的肺癌领域“Ⅰ类新药”，以优异的研究数据，登上国际顶级期刊（如果：3）。9.397） 大放送！

在此背景下，我们特别邀请了中国医学科学院肿瘤医院史元凯教授和北京协和医院王梦钊教授进行专访，重点关注晚期非小细胞肺癌的治疗现状（）我国EGFR外显子20插入突变，以及舒伐替尼的分子结构设计。就临床研究数据的特点、亮点、获得中美“突破性疗法认定”的意义等进行了阐述。以下是采访总结，诚邀您一起分享。

石元凯

肿瘤学博士、肿瘤内科主任医师、博士生导师

北京协和医学院终身教授

肿瘤内科医师、抗肿瘤药物临床研究专家

中国癌症基金会理事长

中国医学科学院肿瘤医院国家肿瘤中心/国家药物临床试验研究所副主任

中国医师协会肿瘤分会会长

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

国家食品药品监督管理局药品审评专家信息委员会委员

上海证券交易所科技创新信息委员会委员

中华医学杂志副主编

王梦钊

北京协和医院呼吸内科主任

主任医师、博士生导师

北京市癌症预防研究会副会长

中国医学教育协会胸科肿瘤专业委员会副主任委员

中华医学会呼吸分会肺癌组副组长

中国医师协会肿瘤分会副理事长

中国抗癌协会化疗专业委员会委员

亚洲的

《中华肺结核与呼吸内科杂志》、《中华肺癌杂志》、《国际呼吸内科杂志》、《国际肿瘤学杂志》编委

从您的临床经验来看，我国EGFR外显子20插入突变的先进治疗现状如何？临床诊治面临哪些困难？

史元凯教授：EGFR外显子20插入突变占EGFR突变的4%-12%。由于中国患者人数众多，EGFR外显子20插入突变的数量不容忽视。

检测方面，我国目前二线城市的一、EGFR检测率可达90%以上，检测手段包括RT-PCR或二代测序（NGS）。RT-PCR法由于耗时短、价格优惠，是目前我国检测EGFR的主要方法。但是我国EGFR外显子20插入突变的检出率很低，只有50%左右，因为RT-PCR试剂盒预设覆盖率小于外显子20插入位点，会导致患者漏检，然后错过了外显子20插入突变靶向治疗的机会。

在治疗方面，晚期EGFR外显子20插入突变体尚无有效治疗方法。既往研究表明，EGFR外显子20插入突变患者接受1-3代TKI治疗的客观缓解率低于20%，PFS仅为2-3个月；接受化疗的中位PFS约为6个月，且副作用较大；近年来，新兴的免疫疗法（PD-1/PD-L1）在这部分人群中并不令人满意，中位OS​​只有6-8个月。一般情况下，EGFR 20外显子晚期患者）插入突变具有较差的总体生存预后和大量未满足的临床需求。

一种新药的成功与其结构设计密不可分。根据您的临床研究经验，舒瓦替尼在分子结构设计方面有哪些特点和潜在优势？

王孟钊教授：基础研究表明，外显子20编码的氨基酸包括“C螺旋”和“C螺旋后的环”两部分，超过90%的EGFR外显子20插入突变发生在“环”中C螺旋后"优越。酶动力学研究表明，EGFR 外显子 20 插入突变体对常规 EGFR TKI 具有与野生型相似的亲和力。

基于此，舒伐替尼在药物设计之初就设定了三个目标：第一，靶向EGFR外显子20插入突变；第二，保持野生型EGFR的高选择性；第三，保留对包含敏感性突变的有效活性。

在这个目标下，根据已知的EGFR外显子20插入的空间结构，研究人员以2-氨基嘧啶为母环，并在C-4位应用了更灵活的苯胺结构，从而使舒伐替尼能够产生一对高外显子 20 插入突变的亲和力和选择性。

早期数据表明， 对 EGRF 外显子 20 插入突变具有高度选择性，在人体中的半衰期长达 50 小时，并且具有稳定的 PK 曲线，峰浓度和谷浓度之间的差异很小（~2 倍）毒品。有利于对靶点的持续抑制，意味着舒伐替尼在人体内的持续时间更长。

综上所述，舒伐替尼具有独特的分子结构，其研发成功在难治靶点来源上实现了创新突破，基础研究方面的优秀数据也显示出了很好的潜力。

作为国内首个靶向EGFR外显子20插入突变的创新药，舒伐替尼已在国际顶级期刊发表（影响因子：39.397），您是主要研究者之一）这篇文章的第一作者，能否给我们详细介绍一下本次发表的研究成果以及您的研究经历？

王梦钊教授：国际顶级期刊发表的舒伐替尼研究（影响因子：39.397））包括在全球多个中心开展的WU- PART A和多中心研究在中国。该中心进行的两部分WU研究旨在评估治疗EGFR突变或HER2突变的局部晚期或转移性疾病患者的安全性，并探索其药代动力学和抗肿瘤活性。

共有102例局部晚期或转移性EGFR突变或HER2突变全身治疗失败的患者入组，给予舒伐替尼单药口服治疗（剂量：50~/次/天）。

研究结果显示，在56例EGFR外显子20插入突变患者中，舒伐替尼在≥/次/天的剂量下对不同突变亚型的患者均有效，对脑转移患者也表现出良好的抗肿瘤作用。基线。积极的。特别值得注意的是，在II期研究的推荐剂量组中，在49%的脑转移患者情况下，/次/天的舒伐替尼治疗达到ORR 48.4%，DCR 9 0.3% 的出色数据。截至数据截止日期，中位无进展生存期 (mPFS)、中位生存期 (mOS) 和中位缓解持续时间尚未达到。

此外，舒伐替尼总体安全性好，无特殊不良反应。作为口服制剂，临床应用更方便，患者依从性好。

目前，舒伐替尼全球多中心注册研究、中国多中心注册研究等多项关键临床研究正在进行中。这些研究将进一步验证舒伐替尼治疗晚期或转移性EGFR外显子20插入突变的疗效。在患者中的疗效。

苏伐替尼将分别于2020年和2022年在中国和美国获得“突破性疗法认定（BTD）”。这也是肺癌领域第一个也是唯一一个同时获得中美BTD的中国创新药。你怎么看中国，美双BTD对于国家创新药的意义是什么？

石元凯教授：国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已于2020年7月启动我国突破性治疗药物的鉴定工作，截至今年4月6日，该领域在研创新药仅有4个近两年肺癌。是获得的BTD之一，可见CDE对创新的高度认可。

美国 FDA 对 BTD 的评估标准最重要的是“比现有治疗方案具有显着优势”。舒瓦替尼向美国FDA提交BTD申请时，已有两款同类产品（JNJ-372/）获准在美国上市。在这种情况下，舒伐替尼还可以获得美国FDA的“突破性疗法认定”。 的期望和寄予厚望被认为是一种“比现有治疗方案具有显着优势”的新药。目前，舒伐替尼是肺癌领域首个也是唯一一个同时获得中美BTD的国家级创新药，也代表着中国医药产业在肺癌领域的原始创新实力的提升.

在药品上市审评层面，国内外为高度创新的药品开辟了“绿色通道”，缩短了上市审批流程和时间。在我国，药品上市申请的常规审查时间为200天。2022年2月，CDE在《药品审评中心加快创新药上市申请审评工作（征求意见稿）》文件中指出：对于获得我国“突破性疗法认定”的创新药，将自动进入加快审批程序。工作程序，审查时间缩短至130天。审批时间从200天缩短到130天。这一变化反映了国家

最后，期待EGFR外显子20插入突变领域首个“中国原创”新药舒伐替尼早日获批，造福更多患者！