每日口服伊班膦酸钠辅助内分泌治疗不推荐作为标准治疗方案

大多数远处乳腺癌复发是骨转移。伊班膦酸盐等含氮双膦酸盐可改变骨代谢，理论上可降低骨复发的风险，而之前的荟萃分析中的亚组分析也表明，患有乳腺癌的绝经后妇女可以从双膦酸盐治疗中获益，并从联合内分泌治疗中获益。然而，双膦酸盐的确切抗癌机制仍不清楚，直到现在，还没有专门研究过含氮双膦酸盐在绝经后患者中的作用。一项针对雌激素受体阳性 (ER+) 乳腺癌绝经后妇女每日口服伊班膦酸盐辅助内分泌治疗的多中心、随机、对照、III 期试验最近发表在《国际癌症杂志》上。结果表明，尽管伊班膦酸盐组在干预后 3 年似乎具有更好的无病生存期 (DFS) 和更少的骨复发，但随着随访时间的延长，DFS 和复发率存在差异。无统​​计学意义，由于伊班膦酸盐组约 17% 的患者因不良事件提前停止治疗，因此不建议将每日口服伊班膦酸盐作为标准治疗。

背景

由于激素受体阳性的乳腺癌细胞，乳腺癌的转移性扩散是导致女性癌症相关死亡的主要原因。骨微环境是优选的，因此大约70%的乳腺癌转移是骨转移。含氮双膦酸盐如伊班膦酸盐通过抑制细胞内甲羟戊酸途径的关键酶来影响骨代谢，从而减少破骨细胞介导的骨吸收和破骨细胞存活，增加骨密度，减少细胞因子和生长因子的释放。临床前试验已通过抑制肿瘤增殖、诱导细胞凋亡和增强免疫监视证明了直接的抗肿瘤作用，然而，双膦酸盐的确切抗癌机制仍不清楚。 2015 年，一项对 26 项临床试验进行的荟萃分析显示，在治疗开始时绝经后的女性亚组中，乳腺癌复发和死亡率降低。迄今为止，含氮双膦酸盐对绝经后患者的影响尚未进行专门研究。

方法

这项研究是一项在荷兰 37 家医院进行的随机、多中心 III 期临床试验。本研究的纳入标准为绝经后并被诊断为侵袭性 I-III 期 ER+ 乳腺癌。患者已按照国家指导方针完成了局部区域治疗和辅助化疗，具有内分泌治疗适应证。

以1:1的比例将患者随机分为内分泌治疗组（对照组）和内分泌治疗联合伊班膦酸盐组（干预组）。内分泌治疗方案遵循荷兰国家乳腺癌组织的指导方针。人表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2-) 患者接受他莫昔芬 (TAM) 20 mg 每天一次，持续 2-3 年，然后是西美坦 25 mg，每天一次，持续 2-3 年，总共至少 5 年。 HER2+ 乳腺癌患者接受依西美坦单药治疗 5 年。伊班膦酸盐组患者额外口服伊班膦酸盐50mg，每日1次，连续3年。

随机分组后对所有患者进行至少 10 年的随访。主要终点为 3 年无病生存期（DFS），次要终点为 5 年无病生存期、总生存期（OS）和无复发间隔期（RFi），其他终点为局部复发、远处复发、骨转移和内脏转移的累积发生率，在随机分组后的前 3 年评估不良事件 (AE) 率。

结果

2007年2月1日至2014年5月27日，共招募并随机分配绝经后妇女1116人，其中对照组551人，伊班膦酸钠组565人（图1）。患者人口统计和基线特征如表 1 所示。

表 1 患者人口统计和基线特征

图一图

DFS

总体而言，伊班膦酸盐组与对照组的 DFS 无显着差异（HR 0.97；95%CI 0.76-1.24；P=< @0.811）（图 2A）。干预 3 年后，伊班膦酸盐组的 DFS 为 94%，对照组为 91%。干预 5 年后，DFS 为 89% 和分别为 86%。

操作系统

伊班膦酸盐组的 OS 与对照组相似（HR 1.10; 95%CI 0.82-1.@ >98; P=0.517）（图2B）。无伊班膦酸盐相关死亡报告，两组死亡原因相似。

无重复间隔 RFI

伊班膦酸盐组与对照组的累积复发率无显着差异（HR 0.84；95%CI 0.62-1.14）（图 2C）。

骨无复发间隔 RFI

伊班膦酸盐没有显着降低骨复发的风险（HR 0.83；95%CI 0.55-1.25）（图 2D）。

图。 2 (A) DFS，(B) OS，(C) 复发和 (D) 骨复发曲线

不良事件率 AE

在伊班膦酸盐的所有初始治疗（n=543）治疗）中，163 名 (30%) 患者提前停止治疗，主要是由于不良事件 (n=97/163 [60%])。其中，53/97 (55%) 名接受研究治疗的患者在前 6 个月内停药（图 3A）。在因不良事件停用伊班膦酸盐的所有患者中，31/97 (32%) 因胃肠道问题停用。对 ET 的依从性相似（图 3B）。

图。图3 (A)干预组和(B)对照组的不良事件曲线

总体而言，933/1116 (84%) 名患者报告了至少一种不良事件，干预组 473/565 (84%) 和对照组 473/565 (84%) 460/551 (84%) （表 3）。伊班膦酸盐组的胃肠道问题（主要是消化不良）明显高于对照组（分别为 89 [16%] 和 54 [10%]；P=0.00 3）.伊班膦酸盐组11例患者出现下颌骨坏死。

表 3 不良事件发生率

结论

本研究是针对 ER+ 乳腺癌绝经后妇女的最大随机对照试验，旨在评估在辅助内分泌治疗中加入口服含氮双膦酸盐伊班膦酸盐的益处，发现伊班膦酸盐与班膦酸盐组之间的总体 DFS 没有差异和对照组。在干预后的前 3 年观察到显着差异，并随着更长的随访时间消失。观察到时间和治疗效果之间的相互作用，从干预开始到干预后 3 年随访结束的 DFS 的里程碑式分析显示，治疗组之间的 DFS 没有显着差异。对次要结果的评估还显示，在干预后的前 5 年，伊班膦酸盐仅能带来短期益处，伊班膦酸盐组的患者总体上几乎没有复发，尤其是骨复发率更低。尽管伊班膦酸盐对无病生存和（骨）复发具有良好的短期效果，但伊班膦酸盐对长期随访无益。随访8年后，两组（骨）复发率相似。

总之，本研究结果不支持 ER+I-III 期使用每日伊班膦酸盐作为绝经后乳腺癌妇女的辅助治疗。双膦酸盐类药物的最佳类别、剂量、方案和疗程，选择哪些绝经后患者进行双膦酸盐类药物治疗，仍是亟待解决的问题。

参考文献

S B、I、-E 等。 Oral With in With - (BOOG 2006-04): III TEAM -IIB [J]. J Clin , 2022, .