奥希替尼敏感 EGFR敏感突变晚期的一细胞肺癌的一线治疗策略及研究

抗癌管家提醒：AURA系列研究成果的公布确立了第三代TKI奥希替尼作为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（）患者和脑部患者的一线治疗转移。好消息是，奥希替尼的一线适应症最近在中国获批。在2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，【肿瘤资讯】荣幸地邀请到中国医科大学第一附属医院赵明芳教授，共同探讨新诊断晚期的一线治疗策略选择EGFR敏感突变和脑转移患者。治疗策略的选择，

赵明芳

主任医师、教授、博士生导师

中国医科大学第一附属医院肿瘤科副主任

中华医学会肿瘤学分会肺癌组成员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员、内科组成员

广东省临床试验协会（GACT/）理事

CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

中国研究型医院协会分子诊断专业委员会肺癌组副组长

中国医学教育协会肺癌专业委员会常务委员

中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员

中国研究型医院协会生物治疗专业委员会委员

中国老年医学会肿瘤康复分会会员

中国医疗卫生国际交流促进会胸科肿瘤分会会员

辽宁省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员

一线奥希替尼疗效显着，耐药后新药研究初见曙光，未来“3+X”可期

赵明芳教授：对于中国医生和患者来说，2019年8月29日是一个特殊的日子，因为第三代TKI奥希替尼在中国成功获批一线适应症，而奥希替尼势必会给国内EGFR晚期敏感突变患者带来更多的生存利益。目前，面对一、二、三代具有晚期EGFR敏感突变的TKI的繁荣局面，如何合理利用现有药物为患者带来更大的利益是临床医生所追求的。目标之一。

众所周知，一、二、三代TKI的作用机制是不同的。第一代 TKI 是可逆抑制剂，而第二代和第三代 TKI 是不可逆抑制剂。毒性方面，二代TKI毒性最大，一、三代TKI毒性相对较小。抗癌管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。研究结果表明，第三代TKI奥希替尼一线治疗的中位无进展生存期（PFS）可达18.9个月。生存时间（OS），明显优于传统第一代TKI一线治疗（38.6个月 vs 31.8个月，P=0.0462）。对于晚期EGFR敏感突变患者，奥希替尼一线治疗可为患者带来更大程度的生存获益。好消息是，今年8月，奥希替尼作为先进一线治疗的适应证在国内获批。

临床医生也有很多困惑。在一、二、三代TKI多种药物治疗方案的情况下，“1+3”、“2+3”或“3+X”治疗模式的利弊需要跟进被更多研究证实。目前，第一代TKI药物的循证医学证据最多，吉非替尼是市场上最早的第一代TKI。“1+3”治疗模式也是众所周知的，其毒性相对较低。近期提出“2+3”治疗模式，第二代TKI在国内上市时间较短。阿法替尼是第一个上市的第二代TKI，达克替尼也在今年上市。实际上，这两种药物的研发早于第三代TKI，但上市时间有所延迟。甚至可以看到阿法替尼与第三代TKI奥希替尼几乎同时推出，主要是因为它的毒性问题。对于毒性的管理，这需要医生和患者共同评估和管理。因此，在治疗过程中，药物疗效和毒性的综合判断至关重要。1050，达克替尼的中位 OS 为 34.1 个月。本次ESMO发布的奥希替尼治疗组中位OS为38.6个月（95%CI：34.5-41.8），其生存数据为优于 1050 研究中使用 实现的 34.1 个月。但上市时间被推迟了。甚至可以看到阿法替尼与第三代TKI奥希替尼几乎同时推出，主要是因为它的毒性问题。对于毒性的管理，这需要医生和患者共同评估和管理。因此，在治疗过程中，药物疗效和毒性的综合判断至关重要。1050，达克替尼的中位 OS 为 34.1 个月。本次ESMO发布的奥希替尼治疗组中位OS为38.6个月（95%CI：34.5-41.8），其生存数据为优于 1050 研究中使用 实现的 34.1 个月。但上市时间被推迟了。甚至可以看到阿法替尼与第三代TKI奥希替尼几乎同时推出，主要是因为它的毒性问题。对于毒性的管理，这需要医生和患者共同评估和管理。因此，在治疗过程中，药物疗效和毒性的综合判断至关重要。1050，达克替尼的中位 OS 为 34.1 个月。本次ESMO发布的奥希替尼治疗组中位OS为38.6个月（95%CI：34.5-41.8），其生存数据为优于 1050 研究中使用 实现的 34.1 个月。主要是因为它的毒性问题。对于毒性的管理，这需要医生和患者共同评估和管理。因此，在治疗过程中，药物疗效和毒性的综合判断至关重要。1050，达克替尼的中位 OS 为 34.1 个月。本次ESMO发布的奥希替尼治疗组中位OS为38.6个月（95%CI：34.5-41.8），其生存数据为优于 1050 研究中使用 实现的 34.1 个月。主要是因为它的毒性问题。对于毒性的管理，这需要医生和患者共同评估和管理。因此，在治疗过程中，药物疗效和毒性的综合判断至关重要。1050，达克替尼的中位 OS 为 34.1 个月。本次ESMO发布的奥希替尼治疗组中位OS为38.6个月（95%CI：34.5-41.8），其生存数据为优于 1050 研究中使用 实现的 34.1 个月。

总的来说，“1+3”、“2+3”、“3+X”治疗模式各有优势，但从毒性和临床疗效综合评价，我认为“3+X”模式更有效的。优秀的。对于“3+X”的治疗模式，很多医生也有一些疑问，比如一线奥希替尼治疗耐药后怎么办。虽然奥希替尼一线应用后靶点耐药已被克服，但c-MET等靶点的突变和组织学类型的转变仍是患者耐药的主要机制第一代耐药。类似于第二代 TKI 的耐药性。

对第三代 TKI 奥希替尼的耐药性研究一直在进行，分子诊断技术的进步使这些研究相对容易。奥希替尼耐药后的研究更多与旁路的激活、EGFR信号通路本身的放大、组织学类型的转化有关。

在旁路激活方面，最熟悉的 c-MET 扩增，约占 15%，还涉及 KRAS 和 HER3、PI3K 等旁路。组织学转变也仍然存在，但比例相对较小。EGFR信号本身最重要的二次突变包括突变和顺/反突变。这些是相对罕见的事件，没有大样本中的循证证据支持它们，更多来自病例报告。目前关于奥希替尼耐药机制的研究较多，多为联合治疗模式的研究，如双抗体联合、西妥昔单抗联合、第一代和第三代TKI联合研究、

对于第三代TKI奥希替尼耐药机制的研究，不可能重复第一代和第二代TKI的研究路径。目前，国际药企也在做双抗或三抗的药物偶联物研发，研究曙光初现，为第三代TKI耐药机制的研究提供了一定的证据。在我看来，如果可用且负担能力允许，“3+X”治疗方式可能是更好的选择。

奥希替尼——防治EGFR敏感突变晚期脑转移瘤的最佳选择

赵明芳教授：随着精准治疗时代的到来，脑转移已经成为严重威胁患者生存的重要转移部位。由于血脑屏障的存在，许多大分子抗体难以进入大脑，疗效有限。好消息是小分子靶向药物可以通过血脑屏障，但速度不同。既往研究表明，第一至第三代TKI对脑转移瘤有一定疗效，但以第三代TKI奥希替尼效果最好。

无论是脑实质转移还是脑膜转移，第三代TKI奥希替尼对脑转移患者都有非常好的临床效果。过去，脑膜转移患者的预后非常差。一旦确诊，患者的中位生存期非常有限，只有 1 到 2 个月。AURA系列研究告诉我们，对于EGFR突变阳性和脑膜转移的患者，奥希替尼的中位PFS可以达到11个月，中位OS​​可以达到一年半以上，这在过去是不可想象的。抗癌管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。对于脑转移患者，奥希替尼治疗的疗效非常明显。同时，奥希替尼对没有脑转移的患者也有一定的预防和延缓转移发生的作用，所以我认为奥希替尼应该是这群人的首选。西替尼。随着奥希替尼逐渐纳入医保范围，药物可获得性更高，毫无疑问，奥希替尼是脑转移患者的最佳选择。