奥希替尼在EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗药物中的作用

奥希替尼获批一线治疗EGFR突变肺癌，给广大患者带来了更多希望；然而，如何克服耐药性也是一个具有挑战性的问题。

2018 年 4 月，FDA 根据 3 期研究的数据批准了奥希替尼作为 EGFR 突变非小细胞肺癌的一线治疗药物。结果显示，与标准吉非替尼和厄洛替尼相比，一线奥希替尼可将疾病进展或死亡风险降低 54%。

自获批以来，奥希替尼作为一线治疗的应用越来越广泛，耐药问题也更加突出。许多研究正在进行中，以寻找克服耐药性的治疗方法。

纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家 A. Yu 博士在 2020 年肺癌机构网络研讨会上接受 ® 采访时评论了以下有希望的研究。

您能否先谈谈试验的临床意义以及奥希替尼在 EGFR 突变非小细胞肺癌中的作用？

于：就EGFR突变肺癌患者的一线治疗而言，其中一项比较重要的研究是。该研究随机分配患者接受一线奥希替尼或标准护理，第一代药物厄洛替尼或吉非替尼。与厄洛替尼或吉非替尼相比，奥希替尼改善了无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。基于这些数据，奥希替尼被 FDA 批准用于此类患者的一线治疗。从那时起，大多数医生将奥希替尼作为他们的一线治疗选择。

在试验中研究了另一种组合方法，并批准用于一线治疗。你怎么看？

除了研究新一代 EGFR 靶向药物外，另一种治疗策略是使用靶向药物与其他疗法联合使用，例如化疗和抗血管生成抑制剂。先前的试验已经研究了厄洛替尼与贝伐单抗的联合应用。

最近，进行了一项研究，其中患者接受了厄洛替尼联合或不联合雷莫芦单抗治疗。结果显示联合治疗组的无进展生存期和总生存期有所改善。值得一提的是，该试验排除了脑转移患者，这与 . 根据研究结果，FDA 批准厄洛替尼加雷莫芦单抗作为一线治疗药物。

基于这些数据，是否会进行新的 EGFR 靶向药物联合抗血管生成抑制剂的试验？

会做。有几项研究正在进行中，但值得一提的是，基于研究和其他研究，即将进行的 ECOG 研究将探讨奥希替尼加贝伐单抗与单独奥希替尼的比较。

另一点是，根据等人的研究，我们已经看到增加化疗带来的改善。通常我们在二线治疗中使用化疗，但也可以与EGFR靶向药物联合使用。我们已经看到这种联合治疗的无进展生存期和总生存期有所改善。正在进行的研究将奥希替尼与化疗与单独的奥希替尼进行比较。

是否正在探索奥希替尼的其他组合？奥希替尼耐药的挑战是什么？

奥希替尼组合面临的挑战是对奥希替尼耐药的多样化。当患者对厄洛替尼产生耐药性时，其中一半会发生突变，因此靶向是有意义的。这就是奥希替尼的开发方式。然而，对于奥希替尼，由于我们看到了如此多样化的耐药原因，因此很难针对特定的耐药机制进行联合治疗。

例如，给予 MET 抑制剂加奥希替尼不会有太大帮助，因为最终只有大约 15% 的患者会出现 MET 扩增。像化疗或抗血管生成抑制剂这样的药物，因为它们针对一般肿瘤生物学，似乎是更好的方法。

在纪念斯隆凯特琳癌症中心和 Dana- 癌症研究所，我们还在研究使用第三代靶向药物和前一代靶向药物的双重 EGFR 抑制。一项正在进行的研究正在评估奥希替尼加达克替尼和奥希替尼加吉非替尼作为一线治疗。这种组合是为了防止可能出现的所有不同的获得性 EGFR 突变。

关于奥希替尼耐药性，循环肿瘤 DNA (CTU) 在识别耐药机制方面是否显示出希望？

为了确定对奥希替尼的耐药机制，研究了循环肿瘤 DNA 和肿瘤组织。这些机制分为 3 类。一类是获得性 EGFR 改变，包括 EGFR C797 或 EGFR G724，具有一定的频率。第二类是脱靶耐药机制，包括替代途径的上调，例如 MET 扩增和获得性 ALK 融合或 RET 融合。然后，癌症找到了抑制 EGFR 信号传导的其他方法。第三类是组织学转化，即以前为腺癌的癌症转化为鳞状细胞肺癌或小细胞肺癌。这些癌症转变实际上只存在于肿瘤组织中。如果您怀疑存在组织学变化，或者在血浆中未发现其他耐药机制，

在临床实践中，奥希替尼耐药后选择治疗方案时应注意哪些因素？

患者必须知道这一点。患者有症状吗？他们的疾病负担高吗？在 1 到 2 个站点中是否只有几毫米的非常缓慢的进展？如果是这样，您可能需要继续使用 EGFR 靶向药物一段时间。如果是寡进展的，即大部分病灶被奥希替尼控制，但少数部位有一些生长，那么对于生长的肿瘤部位可以考虑放疗或某种局部治疗，然后继续奥希替尼治疗.

然而，如果某人有症状或有明显的疾病进展，我的标准做法是进行活检以检查适合靶向治疗的潜在耐药机制并排除组织学变化。如果没有，那么我将进行化疗。

你能谈谈这项研究和这项研究的希望吗？

这项研究很有趣，因为它针对不同的抗性机制。在该研究中，患者在一线奥希替尼治疗后接受活检，然后根据这些活检结果进行治疗。其中一个队列是接受 MET 抑制剂和奥希替尼的 MET 扩增患者。如果他们有 EGFR 突变，他们将接受奥希替尼加吉非替尼。该试验还包括解决那些新出现的耐药机制。例如，如果患者出现 RET 融合，我们将使用 plus () 治疗。这是一种真正个性化的治疗方法，旨在针对个体患者肿瘤的耐药机制。这些是令人兴奋的组合。

如果可能的话，最好进行活检以查看患者的基因突变，并根据突变调整治疗。然而，如果没有，我们正在研究奥希替尼治疗后的几种可能的治疗方法。在 2020 ESMO 虚拟会议上，我们看到了一种双特异性 MET/EGFR 抗体与第三代靶向药物的组合，该组合在奥希替尼耐药后立即使用。从疗效和治疗时间来看，确实是大有可为的。这是我们要密切关注的组合。

另一种药物是 (U3-1402），它是一种 HER3 抗体-药物偶联物。该药物在接受 EGFR 靶向药物和化疗的患者中也显示出合理的反应率和治疗持续时间，也很有希望。我们期待期待进一步的数据来证实这些早期结果。

本文编译自网站2020年11月2日发表的《to in EGFR+ Lung》

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