肿瘤耐药的分类及规避通路、规避、临床作用机制

肿瘤耐药性分类

肿瘤可以通过多种方式产生耐药性，也可以分为不同的类型。一种分类方式是肿瘤耐药性可根据药物反应性分为原发性耐药性和获得性耐药性两类。原发性耐药是指肿瘤自始至终对药物没有反应，获得性耐药是指患者在治疗早期对靶向治疗反应良好，但在后期反应减弱。

另一种分类方法根据肿瘤对靶向治疗的耐药机制将肿瘤耐药分为三类。通路冗余：在靶向治疗期间，信号通路可以保持激活状态。旁路通路：在靶向治疗阻断一条信号通路后，细胞可以打开另一条信号通路。通路再激活：信号通路被抑制治疗阻断后，细胞可以通过下游受体的突变来重新激活信号通路。

活检是检验“真相”的唯一方法

在讨论肿瘤耐药性之前，需要强调的是活检在肿瘤耐药性控制中的重要作用。只有在耐药时对肿瘤样本进行系列组织学分析，才能更好地了解获得性靶向治疗耐药的临床作用机制。活检分析可以识别进行性病变组织中的耐药机制，从而为患者设计有针对性的解决方案。

抗HER2治疗的乳腺癌耐药

人上皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌靶向治疗的重要分子靶点。近15%-20%的乳腺癌样本高表达HER2，可激活下游信号HER2是常见的通过改变转录和翻译水平，从而促进细胞增殖、转移和凋亡抗性，成为乳腺癌治疗的靶点。

第一个获批的抗 HER2 药物是单克隆抗体曲妥珠单抗 ( )，它与 ​​HER2 的细胞外结构域结合。基于其理论作用机制，曲妥珠单抗获批后主要用于治疗转移性HER2阳性乳腺癌，也可与化疗联合使用。

对 B31 和临床试验的对接分析结果显示，与接受标准化疗的患者相比，接受曲妥珠单抗和标准化疗的患者的无病生存期显着延长。此外，其他多项研究也验证了曲妥珠单抗的临床益处。

然而，一些患者在接受曲妥珠单抗后出现肿瘤复发。因此，研究人员着手研究抗 HER2 治疗的耐药机制。曲妥珠单抗是一种有效的 HER2/HER2 同源二聚化抑制剂，而不是异源二聚化抑制剂。

1. HER2信号通路冗余导致耐药

不完全受体阻断可能是抗 HER2 耐药的一种机制。大量临床前试验表明，多点抑制HER2通路可以提高抗HER2治疗的疗效。

试验将 HER2 双重抑制（同型/异二聚体）带入治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌的前沿。在研究中，乳腺癌患者被随机分配接受曲妥珠单抗+多西他赛()、曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗()。

研究结果表明，与曲妥珠单抗相比，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗显着提高了患者的生存率，将总生存期延长了 16 个月。本研究有力地证明了双重 HER2 抑制联合化疗是转移性癌症治疗的首选方案。

该试验还验证了抗 HER2 双重抑制疗法的临床益处。本研究将HER2阳性乳腺癌患者随机分为4组，分别为标准化疗+曲妥珠单抗、标准化疗+帕妥珠单抗、标准化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（双抑制剂治疗组）、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。

结果显示，双抑制剂治疗组患者的完全缓解率是单抑制剂治疗组（标准化疗+曲妥珠单抗或帕妥珠单抗）的两倍。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗组的完全缓解率接近17%，说明两种靶向药物通过阻断部分患者的HER2通路产生抗肿瘤作用。

该试验将乳腺癌患者随机分为 3 组：紫杉醇 () + 拉帕替尼 ()、紫杉醇 + 曲妥珠单抗、紫杉醇 + 帕拉汀 + 曲妥珠单抗。在试验中也发现了相同的结果，双抑制治疗组患者的完全缓解率是单药治疗组患者的两倍。

006 试验招募了接受拉帕替尼 + 曲妥珠单抗 + 雌激素剥夺治疗的 12 周疗程的雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌患者。结果显示患者的完全缓解率仅为27%，与试验中靶向单药组的结果相似，表明有效的通路阻断可以完全抑制肿瘤生长。

当然，并不是所有的临床试验结果都支持上述结论：双重抑制治疗优于单一抑制治疗。例如，该试验将 8000 名 HER2 阳性乳腺癌患者随机分为三组：化疗 + 曲妥珠单抗、曲妥珠单抗 + 拉帕替尼和化疗 + 曲妥珠单抗 + 拉帕替尼。

有趣的是，三个不同治疗组的完全缓解率没有显着差异。

然而，该结论得到了试验结果的支持，该试验将接受曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者随机分为 2 组：来那替尼 () 和安慰剂。试验和试验结果相互矛盾，可能是因为患者人群或药物类型的差异，或者是因为纳替尼明显比拉帕替尼更有效。

上述临床靶向治疗试验表明，通路冗余是肿瘤耐药的一种机制，有效的通路抑制仍可提高药效或降低耐药性。

2.ER 信号通路是 HER2 耐药的一种逃避途径

大约 50% 的 HER2 阳性乳腺癌样本对雌激素受体 (ER) 呈阳性，这可能是肿瘤耐药的另一种机制：绕过途径。当细胞表达阳性ER时，即使其他信号通路被抑制，信号仍可通过ER通路传递，从而导致促进细胞生长的转录变化。

临床试验表明，ER阳性乳腺癌患者的完全缓解率明显低于ER阴性患者。

该假设在试验中得到验证，该试验将 HER2 阳性乳腺癌患者随机分配至 12 周或 14 周拉帕替尼 + 曲妥珠单抗 + 雌激素剥夺治疗（针对 ER 阳性患者）。结果显示，对于ER阳性患者，12周治疗组的完全缓解率仅为9%，而24周治疗组为33%。

然而，对于 ER 阴性患者，两个治疗组之间没有差异。这表明长期靶向治疗可能仅对 ER 阳性患者有效。尽管证据不足，但上述临床试验结果表明，ER通路在HER2阳性乳腺癌的耐药通路中发挥着重要作用。

3.PI3K分子、HER2突变及再激活途径

第三种抗性机制是通路再激活，即解除与细胞生长调节相关的信号通路的“刹车”。多项研究表明，磷脂酰肌醇-3-激酶 (PI3K) 是耐药相关再激活途径的“刹车”。与突变体相比，野生型癌症患者的完全缓解率更高。这表明PI3K通路激活可能导致抗HER2治疗耐药。

同样，HER2突变也可以通过再激活途径诱导耐药性。在试验中，将原位 HER2 阳性乳腺癌的活检与治疗后转移的肿瘤病灶进行比较，发现两种组织的 HER2 突变率存在显着差异。这些研究有助于我们进一步了解耐药机制。

PI3K 是一种具有吸引力的通路再激活治疗靶点。因此，HER2的治疗并没有想象中那么简单，需要将HER2阳性乳腺癌分为不同的亚型，以便针对不同的类型给予合适的治疗方案。

肺癌对酪氨酸激酶抑制剂的耐药性

肺癌对靶向治疗的耐药主要有两种类型，即上皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐药和间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐药。

1.EGFR酪氨酸激酶抑制剂

厄洛替尼()、吉非替尼()、阿法替尼()是首批进入肺癌临床治疗的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。反响很好。然而，获得性耐药是 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂面临的主要挑战，哪些措施可以延缓或克服这种耐药性。对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药的原因之一是 EGFR 靶点修饰，在 EGFR 酪氨酸激酶结构域有两个点突变。近60%的厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼耐药的肺癌患者样本中存在这种突变，这是导致对第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的主要原因。

突变特异性 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂是一类新的针对 EGFR 突变的不可逆抑制剂。厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼主要针对野生型 EGFR，而突变特异性 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂主要针对激活突变，例如突变。目前，两种突变特异性抑制剂即将进入临床，分别是CO-1686()和。

最近发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究纳入了 46 名厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼耐药的肺癌患者。研究结果显示，阳性患者的反应率为 59%。有趣的是，对于接受过一线治疗的肺癌患者，二线靶向药物治疗的缓解率接近60%，疾病控制率高达90%。相反，如果肺癌患者在一线治疗中没有发生突变，则反应率非常低。

是另一种第三代不可逆突变特异性EGFR抑制剂。有研究报道，癌症阳性患者的反应率接近60%，而阴性癌症患者的反应率非常低，与上述效果相同。

2014年，一个团队评估了不可逆的第二代抑制剂联合阿法替尼（野生型EGFR靶向抑制剂）和西妥昔单抗（EGFR单克隆抗体）对肺癌患者的治疗效果。本研究所有患者均为EGFR突变肺癌患者，在对第一代EGFR抑制剂产生获得性耐药后开始接受阿法替尼和西妥昔单抗治疗。

结果显示肺癌患者的总体反应率为29%，包括阳性和阴性患者。这项研究表明，突变特异性 EGFR 抑制剂有望作为 EGFR 突变肺癌患者的一线治疗，但它们对晚期阴性患者无效。然而，将突变特异性EGFR抑制剂与阿法替尼和西妥昔单抗联合使用可能是解决这一难题的一种方法。

如果第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂失效怎么办？靶向治疗通常被认为是有效的，但即使是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂也存在耐药问题。

最近的一项试验包括 12 名癌症阳性患者，以评估该药物的疗效。结果显示，6例患者在治疗过程中临床获益明显，但缓解率下降，后期消失。换言之，患者肿瘤突变中的等位基因是导致对第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药的主要原因。

同样，2015 年的另一项试验着眼于对 .该研究包括 15 名 EGFR 突变阳性肺癌患者，他们在接受治疗后出现耐药性。根据耐药机制确定了三类： 6 名患者发生突变（EGFR 激酶结构域中的另一个突变）； 5例患者有突变但突变阴性； 4例患者等位基因缺失。

这项研究表明，虽然突变特异性 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂有望作为 EGFR 突变肺癌患者的一线治疗药物，但我们需要小心处理耐药性的出现。

2.ALK 酪氨酸激酶抑制剂

另一类肺癌靶向药物是间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂 (ALK TKI)。克唑替尼是 FDA 批准的 ALK 抑制剂，用于治疗转移性 ALK 重排肺癌患者。肺癌患者对克唑替尼反应良好，但出现获得性耐药，尤其是EGFR突变肺癌患者。

对于 EGFR 突变肺癌患者，大约 50%-60% 的患者会产生介导耐药。然而，不到 30% 的 ALK 重排肺癌患者在 ALK 激酶结构域发生两点突变，最终导致克唑替尼耐药。此外，诱导对ALK酪氨酸激酶抑制剂耐药的突变类型很多，突变可能发生在ALK结构域的任何位点。

目前，针对克唑替尼耐药出现了多种应对策略，如二代ALK抑制剂、ALK抑制剂联合HSP-90抑制剂、ALK酪氨酸激酶抑制剂联合化疗等。目前，已经有两种二代ALK抑制剂（色瑞替尼）和。

最近的一项研究评估了色瑞替尼在 ALK 重排肺癌患者中的疗效。接受克唑替尼治疗的肺癌患者对色瑞替尼的反应率为 56%，而未接受克唑替尼治疗的肺癌患者对色瑞替尼的反应率为 58%。可见，克唑替尼耐药的肺癌患者对二代ALK抑制剂反应良好。

是接近临床ALK重排肺癌治疗的第二代ALK抑制剂。近期一项对 47 例 ALK 阳性肺癌患者接受克唑替尼治疗的研究显示，总体缓解率接近 55%，与上述研究中色瑞替尼的缓解率相同。

除了第二代 ALK 抑制剂，热休克蛋白 90 (HSP) 也是克唑替尼耐药的治疗策略。是一种稳定致癌蛋白（如 ALK 融合蛋白和 EGFR）的蛋白质。体外研究发现，克唑替尼耐药细胞对抑制剂治疗非常敏感，提示克唑替尼可能成为应对克唑替尼耐药的突破口。

此外，研究团队还发现，克唑替尼耐药的ALK重排肺癌患者在接受一个周期的抑制剂()治疗后，临床反应良好。目前，多项研究正在评估ALK抑制剂联合抑制剂对肺癌患者的治疗效果，这将有助于了解抑制剂减轻克唑替尼耐药的作用机制。

ALK 酪氨酸激酶抑制剂联合化疗是克唑替尼耐药的另一种治疗选择。一项回顾性研究发现，与其他亚型转移性肺癌相比，培美曲塞治疗可显着提高 ALK 重排肺癌患者的无进展生存期。然而，这种临床反应的分子作用机制尚不清楚。

总之，靶向治疗药物的开发彻底改变了肺癌患者的治疗方式。目前，这些药物主要用于治疗转移性肺癌，乳腺癌领域的研究明显滞后。

结直肠癌对抗EGFR治疗耐药

本章将讨论转移性结直肠癌对 EGFR 抑制剂的原发性和获得性耐药机制，以及目前正在开发的解决 EGFR 抑制剂耐药性的药物。 EGFR通路在各种肿瘤的发生发展中起重要作用。研究发现，结直肠癌EGFR下游多处突变可抑制单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂药物的信号激活

EGFR 抑制剂在转移性结直肠癌中的开发表明 EGFR 通路突变是一种治疗靶点。例如，2013 年，FDA 批准了针对结直肠癌患者的 RAS 测试。回顾抗EGFR抑制剂的数据可以发现，对于RAS野生型结直肠癌患者，EGFR抑制剂（如帕尼单抗）+传统化疗（如奥沙利铂）可显着提高患者的总体生存率和进展-自由生存。如果改用西妥昔单抗，效果可能会更好。

对于 KRAS 外显子 2 野生型患者，总生存风险比为 0.75，对于 KRAS 外显子 2 野生型 + RAS 突变患者，总生存风险比为 0.69。显然，具有 KRAS 或 NRAS 突变的患者不会从抗 EGFR 治疗中受益。

1.遗传突变和抗EGFR耐药

多基因突变是抗 EGFR 治疗耐药的驱动因素，也是先天性和获得性耐药性重叠机制的关键部分。首先，关于初治患者的先天性耐药，最常见的单基因突变包括 KRAS（30%）、NRAS（7%）和 BRAF（7%）。近10%-15%的患者有KRAS+或BRAF+双突变，10%有KRAS+或PTEN突变。

同样，近 12% 的先天耐药患者是由非遗传机制引起的。大约 15% 的接受抗 EGFR 治疗的患者发生先天反应。理论上，当患者接受 EGFR 抑制剂治疗时，只有 15% 的患者对药物有反应。显然，如果与化疗联合使用，这一比例会更高。

什么是获得性抵抗？以前对抗 EGFR 抑制剂有反应的患者现在没有。这种耐药性的主要机制是RAS突变（例如，KRAS、NRAS）。 BRAF突变也是获得性耐药的原因（7%），RAS通路和PIK3通路的双突变也是获得性耐药的原因（12%）。

有趣的是，经过西妥昔单抗或帕尼单抗治疗后，获得性耐药患者中HER2或MET高表达的比例显着增加，接近10%-12%。与先天性耐药一样，近 12% 的获得性耐药患者是由非遗传机制发展而来的。需要注意的是，对抗EGFR抑制剂先天耐药的患者通常有KRAS外显子2突变。

同样，获得性抗EGFR抑制剂的患者也有KRAS外显子2突变，其突变频率远高于先天性耐药患者。该团队研究了抗EGFR抑制剂治疗前后RAS和PIK3信号通路的突变，结果显示下游效应子KRAS和BRAF发生突变，KRAS的多个外显子也发生了突变。

另一个团队发现在西妥昔单抗治疗期间多个基因的突变增加。该研究共纳入了 37 名患者，近 81% 的晚期疾病患者进行了基因突变的活检。有趣的是，近 33% 的患者活检标本存在多基因突变 (2-5)，这表明多基因参与了获得性耐药的发生。

最常见的突变基因是 RAS 基因，以及 BRAF 和 EGFR 基因。如果对治疗前患者的活检进行检查，则 24% 的患者有不同程度的突变。另一点需要注意的是，等位基因突变的患者比例在治疗过程中显着增加。一旦停止抗EGFR治疗，突变频率就会降至检测水平以下。

2.肿瘤微环境与抗EGFR耐药

除上述基因突变外，肿瘤微环境中配体的过度表达也是导致耐药的原因之一，如双调蛋白（ ）、上皮调节蛋白（ ）、调节蛋白（ ）、转化生长因子-（TGF -)。通过测量这些分子的表达，可以预测患者对治疗的反应。

-Ford 的团队发现，过表达上皮调节蛋白和双调蛋白的结直肠癌患者对西妥昔单抗的反应优于其他患者。研究小组发现， 过度表达的患者对西妥昔单抗治疗的反应更好，而 TGF- 的上调与对西妥昔单抗治疗的耐药性相关。另一个团队发现，将细胞暴露于 TGF- 环境会显着增加细胞的耐药性。

除了突变和配体外，对 EGFR 抑制剂的治疗反应还受到内在分子亚型的影响。 De 的团队比较了上皮癌和间质结直肠癌。结果表明，对于RAS野生型肿瘤，只有上皮性结直肠癌患者对西妥昔单抗反应良好，而间质性结直肠癌患者对西妥昔单抗反应不佳。

3.抗EGFR耐药应对计划

基于这些信息，可以开发出多种有效的结直肠癌治疗方案，例如新型单克隆抗体抑制 EGFR、单克隆抗体与激酶抑制剂、HER 受体家族和其他信号通路抑制剂的联合使用。结合使用。

可以通过靶向激酶的细胞外和细胞内结构域来实现受体的双重抑制。一个澳大利亚研究小组评估了西妥昔单抗和厄洛替尼在 EGFR 阴性和化疗耐药患者中的疗效。结果显示，野生型RAS患者的治疗反应率为41%，平均无进展生存期5.6个月。该试验在对西妥昔单抗或帕尼单抗耐药的患者中发现了 HER2 过度表达。使用曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗时，这类患者的总体反应率高达34%。

是一种新型化合物（两种嵌合抗体的混合物），可与 EGFR 的不同表位结合。与受体结合可产生大分子量化合物，从而下调受体的活性水平。研究数据表明，当细胞暴露于高浓度配体时，细胞对β的敏感性高于西妥昔单抗。

另一种治疗策略是EGFR抑制剂激活-停药治疗、二线化疗和EGFR抑制剂复治。这种治疗方案的前提是肿瘤患者对抗EGFR治疗的耐药性在停药后会降低。这种治疗的基本原理是大多数肿瘤细胞在治疗初期都是野生型细胞，因此肿瘤对治疗非常敏感。

在 EGFR 抑制剂治疗期间，细胞开始出现一些耐药性突变。在治疗的后期，肿瘤已成为完全耐药的表型。因此，如果停止 EGFR 抑制剂治疗，肿瘤可能会恢复到其初始治疗状态。这为肿瘤激活治疗提供了理论依据，目前有两项临床试验正在评估EGFR抑制剂激活治疗对癌症患者的影响。