【香樟推文】EGFR基因突变位点的耐药原因

1、EGFR 目标

EGFR基因突变在肺腺癌中频率较高。非亚裔患者的频率为 10-20%，而亚裔非吸烟患者的频率约为 40%。据文献统计，为50%。这就是为什么有许多患者失明的易瑞沙和特罗凯也以几乎一半的频率有效。 EGFR基因偶尔出现在鳞状细胞癌中，没有特别高的频率。因此，鳞癌患者应谨慎盲目检测EGFR靶向靶向药物，最好做基因检测确定突变。谢银发，山东第一医科大学附属肿瘤医院介入科

90%以上的EGFR基因突变发生在外显子19缺失和外显子21。这两个突变位点适用于第一代EGFR靶向药物吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。外显子19缺失和突变被称为罕见突变，如，等。这些突变位点适合使用第二代靶向药物阿法替尼，一种不可逆的EGFR和HER2双重抑制剂。虽然临床研究表明，阿法替尼与吉非替尼相比可以提高PFS和客观缓解率，但副作用更大。目前，阿法替尼的优势还在于EGFR的罕见突变位点，或者Her2突变引起的耐药。药。

一般来说，靶向药物总是存在耐药问题。第一代EGFR靶向药物耐药的主要原因是EGFR基因的二次突变，即发生突变。频率为 50-65%。适合患者的靶向药物是奥希替尼()，临床阶段的靶向药物是(CO-1686）。当然奥希替尼也会耐药，产生耐药的原因可能是EGFR基因。 ，或Her2，或c-MET扩增等。如果突变和突变在同一条染色体上，则称为顺势配置，目前尚无靶向药物。第一代和第三代靶向药物的组合可用于治疗。

对于有脑转移的EGFR患者，现有研究表明，如果能通过靶向药物控制，就不会进行放射治疗，全脑放射治疗只有一次机会。如果病灶数量不多且不超过3个且无法靶向控制，则使用伽玛刀。脑效较好的靶向药物有特罗凯、达克替尼（）等。癌度提醒大家要注意临床分期是没有目标的，推荐给有突变的脑转移患者。

2、ALK 融合

2007年发现ALK融合基因，一系列相应的靶向药物相继出现。目前，ALK靶向药物已有3代。最常见的是ALK基因外显子20与EML4融合。其他融合伴侣基因包括TFG、KLC1等，目前已发现27种融合形式。因此，有必要确保在检测中详细说明这些融合位点。覆盖以避免漏检。 ALK在非小细胞肺癌中的突变频率为2-7%，年轻的不吸烟患者更容易发生这种基因突变。 ALK基因检测方法包括FISH、免疫组化（IHC）、测序等，一般与其他驱动基因互斥。

第一代ALK突变靶向药物是克唑替尼，2011年获批上市。克唑替尼有3个靶点：ALK、ROS1和C-MET。在 ALK 突变患者中，克唑替尼的中位 PFS 约为 9.7 个月。克唑替尼耐药后可使用第二代ALK抑制剂，主要有色瑞替尼()、艾乐替尼()、()和X-396，其中色瑞替尼和艾乐替尼已获批。批量上市。

这些二代ALK抑制剂都有相应的临床试验。不同的第二代 ALK 抑制剂作用于不同的 ALK 耐药位点。因此，克唑替尼耐药后，更灵敏的检测ALK是否是什么耐药位点，对于选择合适的二代ALK抑制剂非常有用。由于组织样本难以获取，如果使用数字PCR检测血液样本中这些常见的ALK耐药位点，将会使许多患者受益。基因检测公司备受关注，尽快研发。

针对ALK的第三代靶向药物是PF-，它可以抑制几乎所有导致克唑替尼耐药的耐药位点，靶向ALK和ROS1。最新研究发现，ALK突变也会导致PF耐药，但这个耐药位点可以重复使用到第一代克唑替尼。

就入脑能力而言，艾乐替尼的入脑作用强。研究表明PF-和克唑替尼也有进入大脑的能力。

3、ROS1基因

ROS1基因的突变形式也是一种融合。非小细胞肺癌的突变频率为1-2%，多见于肺腺癌。目前，已鉴定出 9 种融合突变形式。 ROS1基因检测的金标准是FISH，其他检测技术包括免疫组化和二代测序。 ROS1突变的患者通常更年轻。

获批的 ROS1 靶向药物是克唑替尼，用于之前接受过化疗的患者，72% 的患者中位 PFS 为 19.2 个月。 ROS1突变的患者对克唑替尼也有耐药性，主要表现为激酶结构域的二次突变（CD74-ROS1），其他耐药情况有旁路激活，如c-KIT或KRAS基因突变，以及其他靶向ROS1的目前正在研究的药物包括色瑞替尼、卡博替尼和卡博替尼。癌症程度需要提醒的是，靶向ROS1的药物和靶向ALK的药物并不完全重叠。比如艾乐替尼对ROS1的影响并不理想。因此，请随时参考数据并谨慎行事。

4、RET融合

RET基因融合在非小细胞肺癌中的突变频率为1-2%，在非吸烟肺腺癌和鳞状细胞癌中可能存在RET基因融合突变。 RET基因的检测技术与ALK、ROS1相同，分别是FISH、免疫组化和测序。

多种靶向药物已被证明可以控制RET基因，如舒尼替尼、索拉非尼、凡德他尼、卡博替尼、艾乐替尼、阿帕替尼、乐伐替尼 上述靶向药物大多处于临床试验阶段，更有确定性的药物是凡德他尼和卡博替尼。 RET靶向药物的详细信息及相应的临床数据，请参考RET的癌症标签。

5、c-MET 扩增或外显子 14 跳跃突变

c-MET 扩增的频率在肺腺癌中为 4%，在肺鳞状细胞癌中为 1%。如果扩增倍数较高（MET:CEP7 比值大于 5）），C-MET 可能对 MET 抑制剂（如卡博替尼、克唑替尼和 ( )）有更好的反应率。

最近发现的c-MET基因外显子14跳跃突变也是一种驱动突变。肺腺癌中外显子 14 跳跃突变的频率为 3-4%。接受克唑替尼或卡博替尼治疗的患者也可能受益。

6、HER2扩增

35%的肺癌有HER2蛋白过表达，HER2基因水平扩增频率约为10%，非小细胞肺腺癌中HER2突变频率约为2%，主要突变形式为外显子20 插入突变在女性和非吸烟患者中更为常见。

目前没有大规模数据明确表明 HER2 过表达可以使曲妥珠单抗在肺癌中受益。虽然曲妥珠单抗对乳腺癌和胃食管结合部癌有效，但并不是所有的肿瘤都可以复制，有一定的组织器官因素会影响其疗效。一项临床II期试验表明，达克替尼的客观缓解率约为12%。需要注意的是，达克替尼有两个靶点，EGFR和HER2，对大脑有很好的作用。其他临床阶段的靶向药物包括曲妥珠单抗和T-DM1。

7、BRAF 突变

BRAF基因突变在肺癌中的频率为3-5%，在吸烟肺腺癌中更为常见。 BRAF基因约占肺腺癌的50%。 BRAF基因突变的肺癌患者对、等靶向药物敏感，客观缓解率为42%，中位PFS7.2个月。达拉非尼和曲美替尼联合治疗黑色素瘤的客观缓解率更高（63%）。此前有癌症报道称，BRAF抑制剂与mTOR抑制剂联合使用PI3K信号通路对结直肠癌患者疗效更佳。有需要的朋友可以搜索关注癌症度数微信号()，回复关键词找到帖子。

8、KRAS 突变

KRAS突变在肺癌中非常常见，12号密码子的突变频率超过90%，13号密码子的频率低于10%。肺腺癌中KRAS基因突变频率约为25%，鳞癌中KRAS基因突变频率为5%。在长期吸烟的非亚裔患者中，KRAS突变的频率更高。没有直接针对 KRAS 突变的靶向药物。这个想法是攻击 KRAS 基因下游的 MEK 目标。目前的药物包括曲美替尼、司美替尼、索拉非尼和索坦也有MEK靶点。 不过，这些靶向药物与化疗联合似乎可能会受益更多。

9、变异

突变频率

不是特别高，但是这个基因的激活突变会导致mTOR信号通路的上调。通常使用 mTOR 抑制剂，例如依维莫司和雷帕霉素。处于临床阶段的靶向药物为( II)、( I)。

如果PI3K信号通路中的PTEN和NF1基因有失活突变，也可以使用mTOR抑制剂。该基因的内容及相关信号通路，请关注“癌度”微信公众号。

10、和重新排列

非小细胞肺癌的基因重排频率约为1-2%。重排突变的检测技术有FISH、免疫组化和二代测序。目前正在开发几种 NTRK 抑制剂。这些药物是（临床二期）、LOXO-101（临床二期）、卡博替尼（临床二期）和DS-（临床一期）。

11、肺鳞状细胞癌基因突变

癌症基因组图谱的一项研究表明，96% 的肺鳞状细胞癌患者存在基因突变（178 个样本检测），包括 FGFR 扩增、PI3K 信号通路中的基因突变、DDR2、EGFR 和突变HER2等，抑癌基因TP53和P16的突变也很常见。

肺鳞癌FGFR扩增频率为5-22%，DDR2突变频率为4%。目前有相应的靶向药物来抑制这两种基因突变的临床试验，但没有确切的数据表明有更好的收益。

12、小细胞肺癌治疗

小细胞肺癌几乎总是在 TP53 和 RB1 基因中包含失活突变，有时还包含基因组水平的复杂重排。四分之一的患者在基因家族中也有失活突变。与其他肺癌亚型不同，在过去的 25 年中，小细胞肺癌的靶向治疗几乎没有突破。唯一获批二线使用的药物是拓扑替康。

小细胞肺癌通常对化疗敏感，但在许多情况下会迅速产生耐药性。因此，大多数患者采用依托泊苷（日本伊立替康代替依托泊苷）联合顺铂或卡铂进行双联化疗。

13、抗VEGF靶向药物

抗VEGF靶向药物更适合与化疗联合使用，但需要注意的是仅限于肺腺癌患者，不存在咯血风险。雷莫芦单抗已被批准与多西他赛联合用于非小细胞肺腺癌。另一种靶向药物尼达尼布已获得EMA批准与多西他赛联合治疗肺腺癌患者，但FDA尚未批准尼达尼布。

14、EGFR 抗体

它是一种靶向 EGFR 的单克隆抗体，与顺铂和吉西他滨联合使用，可提高晚期鳞状细胞癌患者的生存获益。该药已获得美国FDA批准，但欧洲EMA限制该药仅用于EGFR过度表达的患者。

15、免疫疗法

肿瘤的进展不仅仅是基因突变的问题，还与肿瘤细胞所处的环境，尤其是免疫环境有关。靶向免疫检查点的靶向药物PD1最近开始流行。几种已进入临床应用或即将进入临床的单克隆抗体药物如下。

直接靶向 PD-1 的药物包括 (,) 和 (,)。

靶向 PD-L1 的药物包括、、、、。

PD1 药物在肺癌患者中的生存获益非常好，在一项 129 名患者的 非小细胞肺癌试验中，其 2 年生存率为 24%。吸烟患者和PD-L1阳性表达的患者效果更好。目前使用的PD1药物为二线药物，纳武利尤单抗和派姆单抗均已获批用于非小细胞肺鳞癌。也推荐用于 PD-L1 阳性的非鳞状细胞癌。但是PD-L1的表达并不是评价PD1是否可以使用的标志，因为PD-L1阳性的患者也无效，PD-L1阴性的患者也有效，检测PD-L1是由于不同机构使用的抗体不同，检测技术也有差异。

对于未接受任何治疗的患者，使用PD-1或PD-L1靶向药物，一年生存率超过70%，这是非常好的数据。

以上数据来自最近几项关于化疗药物多西他赛的大型临床试验。可见，对于肺癌患者来说，PD-L1阳性意味着效率更高，但PD-L1阴性也有效果，并非完全没用。事实上，很多情况下，如果患者没有其他靶向治疗措施，想尝试PD1药物，似乎没必要做PD-L1表达的检测，因为阴性表达并不代表完全无效，还是可以试试的。

16、晚期非小细胞肺癌的维持治疗

维持治疗分为持续维持治疗和换药维持治疗。培美曲塞是一种化疗药物，可用于敷料维持治疗和持续维持治疗。厄洛替尼也是维持治疗的一种选择。

一般4-6个周期的化疗后观察已成为晚期非小细胞肺癌的一线治疗方法。对于其他靶向药物如EGFR或ALK抑制的患者，需要持续使用靶向药物以维持治疗效果。如出现耐药症状，应结合CT病灶变化等症状考虑重新活检，进行基因检测，询问耐药原因，更换药物治疗。