一种肿瘤体积呈剂量依赖性缩小，更好的体内移植肿瘤

为了确定一种更有效的变构抑制剂，研究小组对 JBJ-04-125-02 进行了修改，并将 JBJ-09-063 确定为一种高效的 EGFR 变构抑制剂。

酶学分析表明，JBJ-09-063对EGFR/和EGFR //的抑制作用比JBJ-04-125-02和奥希替尼（第三代EGFR-TKI）更强，并且不受突变效应的影响（奥希替尼是受突变影响）。

在 EGFR/ 和 EGFR // BA/F3 细胞系中，JBJ-09-063 在抑制细胞生长方面比 JBJ-04-125-02 更有效（~10 倍），并且在抑制 EGFR 方面也更有效磷酸化作用强。在吉非替尼耐药的EGFR/BA/F3细胞中，JBJ-09-063对细胞生长的抑制作用与奥希替尼相当，在奥希替尼耐药的EGFR/BA/F3细胞中，JBJ-09-063对细胞生长的抑制作用为与吉非替尼相当。

在细胞学研究中，JBJ-09-063 表现出比 JBJ-04-125-02 和奥希替尼更好地抑制突变 EGFR

接下来，研究人员比较了 JBJ-09-063 和 JBJ-04-125-02 的药代动力学特性。发现 JBJ-09-063 具有更高的静脉清除率（5.0ml/min/kg vs 15.7ml/min/kg）和生物利用度（14.6 % vs 3% ）。不难看出，JBJ-09-063的药代动力学优于JBJ-04-125-02，具有更好的药理特性。

因此，理论上JBJ-09-063将具有更好的体内疗效。

研究人员构建了包含 EGFR/突变细胞（人肺腺癌细胞）和患者来源细胞的异种移植肿瘤模型，以评估 JBJ-09-063 在体内的作用。

在该模型中，JBJ-09-063 导致肿瘤体积呈剂量依赖性减少，并且比 JBJ-04-125-02 更有效。值得注意的是，JBJ-09-063 的 50 mg/kg 和/kg 剂量与 25 mg/kg 奥希替尼相当。在该模型中，JBJ-09-063 的 50 mg/kg 剂量与奥希替尼相当。

JBJ-09-063对体内EGFR/突变肿瘤具有良好的治疗作用

同样，JBJ-09-063 在由 - 和 - 细胞（对奥希替尼耐药）构建的异种移植肿瘤模型中也具有显着的治疗效果。

JBJ-09-063对体内EGFR突变肿瘤具有良好的治疗作用

但令人惊讶的是，体外细胞和细胞（具有对吉非替尼耐药的 EGFR 突变细胞）对 JBJ-09-063 的敏感性不如体内，而当 ATP 竞争性 EGFR 抑制剂吉非替尼与 JBJ-09-063 联合使用时，可显着抑制细胞和细胞的生长。

体外细胞对JBJ-09-063耐药，但与吉非替尼联用显着抑制细胞生长

类似地，体内对 JBJ-09-063 敏感的-和-（具有 EGFR 突变和对奥希替尼耐药的细胞）在体外对 JBJ-09-063、JBJ-09-063 和奥希替尼也有耐药性。西替尼的组合可以逆转这种耐药性。

研究人员推测，这些细胞在体外培养时，一定是因为某种原因，EGFR的构象发生了变化，使原本对JBJ-09-063敏感的细胞产生耐药性，而EGFR TKI可以逆转这种耐药性。

经过研究，研究人员发现原来是ERBB家族配体（如培养基中的EGF和NRG1）与EGFR结合，导致EGFR与自身或其他ERBB家族成员发生二聚化，使JBJ -09-063 无法抑制 EGFR 的磷酸化导致出现耐药性，而 EGFR-TKI 与 EGFR 的结合抑制了二聚体的形成，从而恢复了细胞对 JBJ-09-063 的敏感性。

除了常见的对奥希替尼耐药外，还有一些突变也会导致对奥希替尼产生耐药性，包括突变、突变和突变[7]，这些突变仅限于ATP位点，影响奥希替尼。替尼与位点的结合，但理论上不影响与变构抑制剂的结合。

突变、突变、突变、突变影响奥希替尼与位点的结合，但理论上不影响变构抑制剂

为了验证JBJ-09-063在存在这些突变的情况下是否有效，我们构建了EGFR LT/、EGFR LT/和EGFR LT/BA/F3细胞，并比较了JBJ-09-063与奥希替尼对细胞生长和EGFR的影响。实验结果证实，这些突变细胞确实对奥希替尼耐药，但对JBJ-09-063更为敏感。JBJ-09-063 降低了这些细胞中的 EGFR 磷酸化，从而抑制了 EGFR 信号转导和细胞生长。这些实验表明，JBJ-09-063 在治疗对奥希替尼耐药的 EGFR 突变肿瘤方面具有广泛的疗效。

尽管 JBJ-09-063 对导致对奥希替尼耐药的 EGFR 突变有效，但很可能存在介导对 JBJ-09-063 耐药的 EGFR 突变。

为了鉴定 JBJ-09-063 中的抗性突变，我们通过用 1 μM JBJ-09-063、1 μM 奥希替尼或两者的组合处理 BA/F3 细胞来筛选抗性细胞系（每次处理 900 个细胞克隆）。在 JBJ-09-063 和奥希替尼处理的细胞克隆中，分别有 76 个和 13 个细胞克隆生长，当细胞用两种药物处理时，没有一个细胞克隆生长。

筛选抗JBJ-09-063的细胞系

通过对76个-063抗性克隆的EGFR酪氨酸激酶（TK）结构域进行测序，发现76个-063抗性克隆中，3个（3.94%）含有突变，其他无EGFR TK区突变在 73 个 JBJ-09-063 抗性克隆中发现。

通过建模分析，研究人员发现L747的侧链与JBJ-09-063的苯环形成了良好的疏水接触，而突变减少了这种接触。在表达 EGFR LT/ 的 BA/F3 细胞中，JBJ-09-063 的作用降低，证实该突变确实导致 JBJ-09-063 耐药。

在这项研究中，研究人员确定了第四代EGFR抑制剂JBJ-09-063，它对导致EGFR-TKI耐药的EGFR突变具有良好的抑制作用。

研究人员还发现，EGFR与自身或ERBB家族其他成员的同源或异源二聚化，以及EGFR突变，可导致JBJ-09-063耐药，但与EGFR-TKI联合使用可以很好地解决这种耐药。药用特性。

总体而言，JBJ-09-063是第四代EGFR抑制剂，具有突出的临床潜力，可作为单药或与EGFR-TKI联合治疗EGFR突变型肺癌。不足的。

参考

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