EGFR敏感突变的非小细胞肺癌，奥希替尼耐药后该如何处置？

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是治疗非小细胞肺癌（）常用的靶向药物，至今已有三代。作为第三代EGFR-TKI，奥希替尼()可用于EGFR敏感突变的一线非小细胞肺癌；或在上一代 EGFR-TKI 治疗后出现 EGFR 获得性耐药突变的患者。

奥希替尼作为一种非常成功的靶向药物，对肿瘤控制有很好的效果，但仍不能使肺癌成为慢性病，耐药性仍不可避免。那么如何应对奥希替尼耐药呢？需要积极获取耐药样本进行耐药机制检测。奥希替尼耐药机制复杂。今天我们将看一个耐药后MET突变的案例。

晚期肺腺癌，使用第一代靶向药物

追溯到 2016 年 12 月，一名 56 岁的加拿大男性没有吸烟史，最初出现“咳嗽、胸痛和呼吸困难”。经过支气管镜检查和全身影像学检查，他被诊断为晚期肺腺癌（右上肺），右肺门多处淋巴结转移，以及脑、肝和骨转移（IVc 期）。幸运的是，基因检测提示肿瘤存在EGFR敏感突变（）（图1），这意味着患者可以接受靶向治疗。

图1.分子病理学检测

2017年1月，患者开始接受吉非替尼一线治疗，局部放疗缓解骨痛等症状。由于随访期间肝损伤3级，医生建议换用厄洛替尼，厄洛替尼也是第一代EGFR-TKI。次年，患者病灶明显缩小，达到客观缓解标准。

耐药，改用第三代靶向药物奥希替尼

2018年3月随访发现肺部病灶明显扩大，肿瘤对厄洛替尼耐药。通过在出现耐药性时采集和测试血液样本，医生发现耐药性是由耐药性突变引起的。这正是第三代EGFR-TKI奥希替尼应用的适应症，然后医生建议患者在二线接受奥希替尼。

奥希替尼治疗5个月后的随访显示，患者肺部病变明显缩小，但髋骨有局部进展。此时，在维持奥希替尼治疗的基础上，增加了局部放疗。三个月后，患者出现新的肝转移。

再次耐药，原来是MET突变引起的

由于对奥希替尼产生耐药性，自2018年6月起，该患者接受了三线治疗——培美曲塞联合卡铂。病情稳定维持7个月。由于胸膜进展，患者出现大量胸腔积液。为了找出疾病进展的原因，医生再次尝试测试耐药机制。在等待检测报告期间，患者接受了贝伐单抗联合紫杉醇的全身治疗，但反应不佳，很快出现全身进展。

在另一个村子，患者取胸水样本进行无细胞DNA()耐药性检测，医生确认在EGFR的基础上，肿瘤在MET基因的第14外显子出现跳跃突变。2019年7月，在医生的推荐下，患者接受了针对MET基因突变的靶向治疗——克唑替尼（）。

克唑替尼治疗后，患者呼吸困难症状迅速缓解，体重逐渐增加。治疗6周后复查胸部CT证实克唑替尼疗效，临床获益维持4个月（图2）。2019年11月，患者病情突然进展，最终因身体状况死于健康不佳和全身衰竭。

图2. 克唑替尼前后随访影像总结及启示

MET突变是一种罕见的EGFR-TKI治疗耐药机制。对于如何应对EGFR和MET的共突变，目前的临床研究证据还很有限。上述患者最早出现EGFR敏感突变，接受第一代EGFR-TKI治疗后出现耐药突变。后来，在接受第三代EGFR-TKI治疗后，MET基因第14外显子发生跳跃突变。靶向MET通路后，经过克唑替尼治疗后，病情暂时得到控制。虽然后续进展很快，但也为此类患者的临床治疗提供了一定的参考。

此外，当患者对克唑替尼耐药，病情进展迅速时，如果立即尝试联合其他MET靶向药物，如卡博替尼、卡马替尼等，是否会带来更长的疾病控制时间？，更长的寿命呢？

肿瘤全过程的标准化管理对于患者实现长期生存非常重要。在目前的技术条件下，肿瘤还没有完全慢性化，在治疗过程中会一次又一次地进展。积极配合医生对耐药标本进行检测，发现潜在的耐药机制，可为指导后续治疗带来新的希望。

参考：弗朗索瓦等人。在 EGFR 非细胞肺中出现 MET 外显子 14 的情况。肺 。2022;23(2):e131-e134.