EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的临床特征是什么？

奥希替尼适用于在 EGFR TKI 治疗中取得进展的 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌 () 患者。最近的研究表明，奥希替尼作为一种先进的一线疗法，其疗效优于第一代/第二代 TKI。然而，患者最终会对奥希替尼产生耐药性是不可避免的，从而增加了对新治疗方案的需求。在对奥希替尼治疗产生耐药性后，可以选择重复使用上一代 TKI。然而，奥希替尼的重复使用尚未得到广泛研究。

本文描述了 6 例 EGFR 突变患者的病例系列，这些患者对初始奥希替尼治疗产生耐药，并在基于卡铂的化疗方案后再次接受奥希替尼或奥希替尼联合治疗，并为监测肿瘤进展和指导治疗决策，所有患者都接受了在整个疾病过程中进行一系列基于 NGS 的液体活检。中位治疗持续时间 (DOT) 为 5.0 个月（95% CI 2.0-7.0），中位 OS 为 45.0 个月（95 %CI 34.9-55.1）。

治疗方法

患者每天接受 80 mg 奥希替尼作为一线治疗或作为第一代/第二代 EGFR TKI（吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼）后的二线治疗。所有患者都对奥希替尼产生耐药性，并根据分子发现和对治疗策略的特异性反应进行个体化治疗。在基于卡铂的化疗后，患者再次接受 80 mg 奥希替尼作为单一疗法或联合疗法的一部分。在整个疾病过程中，所有患者都接受了一系列基于 NGS 的液体活检（无浆细胞 DNA）。

治疗结果

患者临床特征：

研究人员描述了 6 名 EGFR 突变患者，这些患者之前接受过奥希替尼治疗，出现耐药性，化疗后再次接受奥希替尼治疗。中位年龄为 63 岁（范围 32-74 岁），主要是男性（4, 66.67%）和从不吸烟者（5, 83.33%）。所有患者均为肺腺癌，4名（66.67%）患者有EGFR外显子19缺失，2名（33.33%）患者有EGFR外显子21点突变。

奥希替尼再次给药前的平均治疗次数为 3 次（范围 2-4 次），包括细胞毒性化疗和分子靶向药物。患者最初使用奥希替尼作为一线（4 名患者，66.67%）或二线（2 名患者，33.33%）治疗。奥希替尼作为一线或二线治疗的中位治疗时间（DOT）为 24 个月（7-34 个月）。化疗的中位持续时间为 3 个月（范围 2-22 个月）。三名（50%）患者再次接受奥希替尼单药治疗，三名（50%）患者接受奥希替尼联合治疗。联合方案包括靶向 MET 治疗（2 名 MET 扩增患者）和化疗后免疫治疗（1 名患者）。

患者使用奥希替尼再治疗的结果：

每位患者的临床资料及疗程见表1、图1。3例患者（P;P.1、P.2、P.4）经历了部分反应（PR），另外 3 名患者（P.3、P.5、P.6） 达到疾病稳定（SD）。奥希替尼重新治疗后未观察到完全缓解（CR） ，中位 DOT 为 5.0 个月（95%CI=2.0-7.0）（图 2a）。中位 OS 为 45.@ > 0 个月 (95% CI=34.9-55.1） (图 2b)。由于不良事件，两名患者 (P.4、P.< @5） 奥希替尼重新给药后中断治疗。

表格1

图1

图 2

患者的液体活检结果：

在奥希替尼初始治疗期间，所有患者在进展后均接受了液体活检。2名患者（再次开始奥希替尼治疗后P.1和P.<@5）进行了额外的分子检测。所有患者的液体活检结果见表2。对初始奥希替尼治疗耐药）P.1、@ >P.2、P.4、P.5 和 P.6 在治疗后保留了原始 EGFR 突变。然而，在最初携带 EGFR 外显子 19 缺失的 P.3 中未检测到 EGFR 突变。P.1 有 EGFR 扩增，P.1 和 P.5 有耐药突变，P.4 和 P.6 有罕见的 EGFR 突变，两名患者都有最初的 EGFR 突变。奥希替尼耐药中最常见的非EGFR突变是TP53（5例）和MET扩增（P.1和P.2）。其他非EGFR突变包括PTEN、

表 2

用奥希替尼再治疗后，P.1 除了携带 EGFR 扩增和突变外，还保留了其原始的 EGFR 外显子 19 缺失。EGFR 扩增和突变均对初始奥希替尼治疗具有抗性。用药期间发现。P.1 没有检测到 MET 扩增，但检测到了一个新的 AR 突变。

奥希替尼重新给药后的液体活检结果显示，在之前的液体活检中看到的所有 P.5 DNA 克隆都消失了，并且出现了一种新的罕见 EGFR 突变。详情见下文。

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病例：患者 5

一名 41 岁的患者于 2016 年 6 月被诊断出患有 EGFR 外显子 19 突变的肺腺癌。该患者最初接受厄洛替尼治疗，但由于毒性而改用吉非替尼，直到 2017 年 3 月发生淋巴和骨进展。组织活检显示耐药突变（1.2%），随后用 80 mg 奥希替尼治疗。

奥希替尼治疗21个月后，PET-CT和MRI检查均未发现异常。然而，2018 年 12 月，右肺的 PET-CT 扫描显示淋巴吸收，提示淋巴管炎或肿瘤复发。此时液体活检显示EGFR外显子19突变（1.3%）、突变（0.3%）和突变（0.4%）。患者随后接受全身免疫治疗联合化疗，包括培美曲塞（/m2） 和卡铂（AUC-<@5） 和 ），疗程为 21 天。治疗方案产生了几乎完全的反应，根除之前通过液体活检发现的所有耐药克隆。

经过20个月的综合治疗，患者病情稳定。2020年8月，患者主诉体弱，经查与培美曲塞有关。培美曲塞的剂量随后减少到 /m2。两个月后，CT 扫描显示疾病进展，双侧肺结节增大，可能是由于培美曲塞剂量减少所致。

此时，液体活检显示 EGFR 突变（0.3%），重新开始使用奥希替尼 80 mg/天。在该测定中未发现 EGFR 外显子 19 缺失或突变。患者接受奥希替尼治疗约 7 个月，持续缓解。

讨论

在这个案例系列中，我们展示了 6 名 EGFR 突变患者接受奥希替尼再治疗的结果。奥希替尼作为单一药物或作为联合治疗的一部分给药，患者之前接受过化疗。中位 DOT 为 5.0 个月 (95%CI=2.0-7.0）。中位 OS 为 45.0 个月 (95 %CI=3 4.9-55.1）.治疗方案总体可行，未发生严重不良事件。

先前的研究已经描述了使用第一代和第二代 TKI 进行再治疗的患者，这些患者最初从这些治疗中受益。吉非替尼再治疗显示出适度的益处，中位 PFS 为 2.8 个月，OS 为 10.2 个月。对厄洛替尼或吉非替尼有获得性耐药的 EGFR 突变患者再次接受阿法替尼治疗也显示出适度的获益，中位 PFS 和 OS 分别为 4.2 和 11.6 个月。与上一代 EGFR TKI 相比，第三代 EGFR TKI 奥希替尼的重新给药仅在少数情况下被报道，尽管它已被证明是有效的。大多数报告将恢复奥希替尼描述为药物相关性肺炎后接受类固醇的患者的适当治疗选择。

化疗干预后的重新靶向治疗是合乎逻辑的，当化疗消除了对 EGFR TKI 耐药的癌症克隆时，可能会产生新的易感克隆。因此，肿瘤基因谱的动态变化可能导致对先前治疗方案的重新敏感。

该病例系列强调了监测肿瘤基因突变状态的重要性。在关键时间点，连续液体活检可以确定肿瘤突变状态并指导治疗策略。研究人员分析了 30 名患者的 NGS 数据，以研究对奥希替尼作为一线或二线治疗的不同耐药机制。MET扩增是奥希替尼作为一线治疗时最常见的耐药机制，而奥希替尼作为二线治疗时突变更为常见。

突变和 MET 扩增。再次给予奥希替尼联合靶向 MET 治疗导致这两种 EGFR 突变的持续检测。然而，患者产生了不同的肿瘤突变负担。此外，MET 扩增呈阴性，可能是由于使用了靶向 MET 治疗。

通过液体活检监测基因突变状态，可以在标准治疗方案用尽时做出精确的治疗决策。三名患者接受了双重治疗组合（P.1、P.2、P.4）。P.1 和 P.2 接受奥希替尼联合 MET 抑制剂，因为 cMET 扩增在两名患者中均发现。P.1 和 P.2 对这种联合方案显示出有效和可耐受的反应，DOT 分别为 5 个月和 3 个月。P.4 接受 Oxi 2 个月的替尼加化疗，然后是 3 个月的奥希替尼加. 患者随后出现全身性疾病进展。

综上所述，考虑到EGFR突变患者预后不良，在标准治疗进展后寻找新的治疗方案非常重要。该病例系列表明，对这些患者来说，使用奥希替尼进行再治疗可能是一个可行的选择。此外，基于 NGS 检测到的肿瘤基因组谱的特定治疗可与奥希替尼联合使用。奥希替尼作为单一药物或联合治疗的一部分，可能是一种有效且耐受性良好的治疗选择，并可能将生存期提高数月。

参考：

V、Kian W、R、JM、AA、D、N、LC。下一个 - 在 EGFR- 非细胞肺中。临床药物。2022 年 2 月；42(2):185-192. doi: 10.1007/-021--4. Epub 2022 年 1 月 1 日9. PMID: .返回搜狐，查看更多