美国FDA给予PD-1抑制剂治疗晚期肝细胞癌优先审评

简介

在人类与癌症抗争的过程中，治疗方式经历了数次革命——从手术、放疗、化疗，到分子靶向药物治疗，再到今天的新型免疫疗法，客观疗效和生存获益不断的改进让人欲罢不能癌症。 2019年1月5日，CSCO肿瘤免疫治疗高峰论坛在上海召开。现场有很多名人。医脉通有幸会见了中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长秦树奎教授和解放军东部战区总医院陆军肿瘤中心秦树奎教授。就肝癌免疫治疗的进展和未来进行了面对面的访谈。

益脉通：美国FDA已授予PD-1抑制剂治疗晚期肝细胞癌的优先审评资格，并迅速批准了该适应症。您能否谈谈您对中国晚期肝癌免疫治疗的发展前景？

秦树奎教授：原发性肝癌是一种常见的恶性肿瘤。全球最新统计数据显示，2018年新增肝癌患者84.万例，死亡79.万例，死亡79.万例。发病率与发病率之比接近0.95；其中，我国新增肝癌患者46.60,000例，死亡42.20,000例，即新增肝癌和死亡病例数超过46.20,000的一半世界。

由于存在基础肝病，起病隐匿，症状不典型，肝癌早期诊断困难，大部分患者就诊时已处于中晚期，失去了最佳时机用于手术。即使进行手术或其他局部治疗，60%~80%的患者会出现复发转移，自然生存期仅为3个月左右。因此，肝癌在过去被称为“癌症之王”。

2008年，索拉非尼的问世开启了肝癌分子靶向治疗的大门，为晚期肝癌患者带来了一定的生存获益。此后，许多公司和研究人员都希望在肝癌的分子靶向治疗和化疗方面取得更多的成就。不幸的是，大多数研究都以失败告终。

直到2015年，PD-1 mAb开启了肝癌免疫治疗的新纪元。迄今为止，3个PD-1单克隆抗体在肝癌二线治疗中获得了相对可靠的数据，客观缓解率在15%左右，中位生存时间超过15个月，其中2个PD-1单克隆抗体抗体纳武单抗和派姆单抗（俗称O药和K药）已获美国FDA批准用于肝癌二线治疗，并已应用于临床。

2018年是中国免疫治疗元年。国家药品监督管理局（NMPA）和药品审评中心（CDE）积极实施建设“健康中国”大战略，着力改革和加快新药审评审批，4 PD- 1个mAbs（两种进口药和两种国产药）在国内陆续上市，CAR-T细胞疗法获批临床试验。相信2019年，政府相关部门将进一步借鉴国际先进经验，以国外为中国，加快引进已在国外上市的新药和好药；同时，积极鼓励和支持民族医药企业创新开发创新药，推出创新药，提高我国的​​共同高发率。恶性肿瘤特别是肝癌的诊治水平。

众所周知，与欧美、日本相比，中国肝癌的异质性很高。因此，我们在进行研究和诊疗时，不能完全照搬国外的研究成果，需要加以验证。因此，这两款进口的PD -1 mAb在中国均处于III期临床试验阶段。例如，派姆单抗（-394)）在晚期肝癌二线治疗中的亚太III期临床试验如火如荼；看来治疗方案是有效和安全的。此外，乐伐替尼联合派姆单抗的Ib期临床试验即将完成，中国的III期临床研究即将启动。在我国，肝癌是一种高发难治性肿瘤，临床需求巨大。因此，我们特别希望这些PD-1单克隆抗体能够尽快获批，用于治疗中国肝癌患者的新适应症。

总的来说，自2008年以来，肝癌的治疗发生了重大转变，尤其是从2015年到现在的3年，进步已经超过了过去30年的总和。 PD-1单克隆抗体在肝癌治疗中的成功和临床应用，基于免疫疗法的多种药物联合治疗肝癌成为新的热点和主流疗法，并发挥了非常重要的作用促进肝癌的治疗；相信我们终于有可能摘下肝癌“癌王”的帽子。

医脉通：目前，肿瘤免疫治疗联合靶向治疗的临床试验正在进行中。 2018年ASCO-GI公布了乐伐替尼联合派姆单抗的Ib期研究结果。他还是乐伐替尼联合派姆单抗用于晚期肝癌一线治疗的亚太III期临床研究的负责人。与单一疗法相比，免疫联合疗法有哪些优势？免疫疗法与其他疗法联合治疗癌症会成为未来的趋势吗？

秦树奎教授：首先，PD-1单克隆抗体虽然疗效确实有明显提升，改变了各种恶性肿瘤治疗的面貌，但其单药客观有效率高于淋巴瘤，可以达到60%以上，此外，在大多数肿瘤中约为10%~30%。例如，以往索拉非尼的客观缓解率仅为2%～3%，奥沙利铂联合化疗的客观缓解率仅为8.6%；而PD-1单克隆抗体在肝癌一线治疗的有效率在20%左右，二线治疗在15%左右，所以免疫治疗相比以往的治疗有明显的疗效提升。但换个角度考虑，仍有80%~85%的患者没有达到客观有效的治疗，这仍然是我们需要解决的问题。

虽然我们今天已经进入精准医疗时代，但要长期推进多学科合作、多治疗多药有计划、合理的综合治疗。这是因为肿瘤是一种多基因、多阶段的疾病，发病机制非常复杂，不能指望一种药物或一种治疗方案解决所有肿瘤问题，需要联合治疗才能获得协同效应。

据统计，截至2018年底，全球与免疫检查点抑制剂相关的临床研究多达2250项，其中1716项为联合治疗。可以说，联合治疗是硬道理，也是发展的方向。不过我也非常赞同马军和李进教授的观点：联合治疗不是“杂合疗法”，要注意合理选择和循证联合。就像我们炒菜一样，一定要注意不同食材的搭配、火候的控制、烹调的顺序和食材的运用等，这样才能做出“色、色、香气和味道”，而不是热油或水一沸腾，将所有蔬菜倒入锅中。

目前，免疫联合化疗是一个重要的研究方向。化疗药物往往能相对较快地破坏肿瘤细胞结构，暴露肿瘤抗原，将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，有利于免疫治疗的充分发挥和协同作用。当然，并不是所有的化疗药物都有这种效果；奥沙利铂是肝癌治疗的主要选择，因为奥沙利铂可以发挥免疫调节作用。

其次，免疫联合血管靶向治疗也是一个非常重要的方向。在肺癌等肿瘤类型中，免疫联合抗血管生成药物的研究取得了良好的效果。由于血管生成是肿瘤发生发展的重要形式和基础，免疫联合抗血管生成药物可以改善恶劣的肿瘤微环境，有利于PD-1/PD-L1单克隆抗体发挥更有效的抗肿瘤作用。癌症效应。小分子抗血管生成药物在肝癌一线治疗中取得成功，乐伐替尼联合派姆单抗Ib期研究初步结果令人鼓舞，总体客观缓解率（ORR）为42.3%，其中确认的ORR已达到26.7%，尤其是中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）有所延长；目前，全球III期临床试验正在进行中，中国即将加入，值得期待。

至于不同免疫检查点抑制剂的组合，非特异性免疫药物与免疫检查点抑制剂的组合，免疫检查点抑制剂与肿瘤疫苗的组合，与溶瘤病毒的组合，甚至与CAR的组合of -T 正在积极探索中。

如前所述，我们鼓励联合治疗及其研究，但也要注意有目的、有计划、合理的组合，而不是几种药物的简单随机组合；同时，免疫联合治疗可能会增加毒性和医疗费用，这一点也需要引起我们的重视。

无论是大分子药物还是小分子药物，与PD-1/PD-L1单克隆抗体的各种组合都向我们展示了良好的前景。特别是对于肝癌等血管丰富的肿瘤，PD-1/PD-L1单克隆抗体联合抗血管生成药物，PD-1/PD-L1单克隆抗体联合化疗，甚至三药合用都有可能发挥更有效的作用。作用，我们一直在积极开展相关的临床研究。

医脉通：目前国内获批的PD-1单克隆抗体在临床应用中是否存在不适应症的现象？如何监管？

秦树奎教授：对于新药的审批，国家药品监督管理局（NMPA）有严格的规定和要求，主要是根据在中国进行的临床试验结果或中国人群在临床试验中的疗效和安全性在国外进行性数据。当然，改革开放正在进一步推进，国家政策也在逐步放宽。根据疾病谱和种族差异，部分或全部已在国外上市的药物可以接受国外研究数据，加快临床急需、疗效确切、安全风险可控的药物在我国上市。以更快更好地满足中国患者的用药需求。

如何规范用药是一个重要问题：

首先，我们把中国食品药品监督管理局批准的药物治疗范围称为“适应症”。但是，如果欧洲、美国、日本等国家的药品监管部门已经批准了该适应症，而中国的药品监管部门还没有批准该适应症，我们认为这并不是真正的“过度适应症”。

其次，如果国家卫生行政部门和国际权威学术组织制定的临床规范或实践指南，包括国家卫生委员会的规范、美国临床肿瘤学会（ASCO）指南、ESMO（欧洲临床肿瘤学会） ) 指南和 CSCO 指南 推荐的项目不能说是“标签外”应用。因为国家药监局的审评审批需要程序和流程，但学术界更关注临床的紧迫需求，通常步伐会越来越快。

当然，我们相信国家药监局会进一步转变观念，进一步改革开放创新，完善流程，加快新药审评审批；同时，我们特别希望药监部门能够更多地倾听广大患者和全社会的声音，更多地听取临床医生的专业意见和建议，共同推动健康事业的大发展。

另外，免疫治疗应该贯穿肿瘤治疗的各个阶段，即全过程。对于肺癌、黑色素瘤等肿瘤，PD-1/PD-L1单克隆抗体用于新辅助治疗，早期和中期患者的辅助治疗，以及一线、二线和二线联合化疗和血管靶向药物。晚期患者的一线治疗。已经有一系列相当有力的研究证据。张立教授、周才存教授、郭军教授等著名专家多次指出，疾病分期越早，肿瘤负担越小；患者身体状况越好，免疫治疗效果越好。因此，在临床实践中，要打破PD-1/PD-L1单克隆抗体免疫治疗只能局限于治疗晚期肿瘤患者的刻板印象，绝不能将免疫治疗作为最后的“救命稻草”。

所以，对于所谓的“标签外”临床应用，我们需要做的是，首先要有一定的转化研究和临床研究数据来支持；二、履行患者充分告知义务，患者自愿申请并充分知情同意；第三，注意观察，积极预防免疫相关不良反应，防患于未然。

一脉通：随着肿瘤免疫治疗越来越受到重视，肿瘤免疫治疗的基础和临床研究不断取得突破，您对未来免疫治疗在肿瘤治疗中的作用有何期待？

秦树奎教授：免疫治疗已经进入2.0时代，强调精准化、组合化、多元化。精准意味着积极寻找免疫治疗的预后和预测因子，如PD-L1表达（TPS和CPS）、TMB、肿瘤新抗原等，就像分子靶向治疗一样。

所以，一方面，我们需要探索新的（生物标志物），另一方面，我们需要研究如何将这些现有的生物标志物有机地结合在临床治疗中。

最后，多元化意味着免疫疗法不仅仅是PD-1/PD-L1单克隆抗体，其他一些形式的免疫疗法也会给我们带来新的希望，包括双特异性抗体、免疫调节性小分子、溶瘤病毒、疫苗， ETC。;就免疫治疗本身而言，给药途径也可以不同，应用方式也可以不同。

当然，有句古话“一药三毒”，免疫疗法也是如此。 CSCO和许多国际学术组织（ASCO、ESMO和NCCN等）都非常重视免疫相关不良反应（）。近两年，CSCO多次组织召开会议，开展宣传培训，讨论相关问题。 2018年12月16日，CSCO免疫治疗专家委员会发布了《免疫检查点抑制剂毒性管理指南（征求意见稿）》，将于2019年4月的CSCO指南会议上正式公布。

CSCO《免疫检查点抑制剂毒性管理指南（征求意见稿）》与国际指南相比，具有明显的特点：一是与中国国情紧密结合，不仅包括国外公司的免疫检查点抑制剂，并包含国内免疫检查点抑制剂的最新研究数据。二是ASCO和ESMO颁布的指南主要关注免疫检查点抑制剂作为单药的不良反应，未涵盖联合治疗； CSCO指南特别改善了联合治疗的不良反应。第三，特别强调动态管理，CSCO指南将根据最新研究趋势，随时及时补充、更新和解读。

我们希望免疫检查点抑制剂兼具安全性和有效性，积极预防不良反应。只有这样，免疫治疗才能更好地服务于广大患者，给患者带来更多的益处。

一脉通：您对临床医生在安全管理方面有什么建议？

秦树奎教授：免疫疗法是医学界非常热门的话题，因此也受到了社会各界的高度关注。在临床应用中，我们的医生需要注意疗效和安全性。必须指出，免疫治疗的不良反应不同于传统的化疗、分子靶向治疗和中药治疗，有其独特的毒副作用。因此，临床医生必须认真学习免疫学新知识，熟悉常见的免疫检查点抑制剂。皮肤免疫不良反应、免疫性肝炎、免疫性肺炎等不良反应的表现及其处理；同时，要警惕一些罕见的不良反应，比如免疫性心肌炎，做到防患于未然，做到早发现，及时处理。 新的免疫检查点抑制剂药物上市后，需要进行真实世界研究（RWS），在更广泛的人群和特殊人群中收集科学客观的大数据，指导临床实践。继续教育和RWS这方面，CSCO已与集团成员公司等达成共识，制定计划，将全面启动。

除了了解免疫疗法外，临床医生还应与患者及其家属进行更多交流。如今，医疗模式发生了变化，强调协商医疗，患者及其家属的理解和积极合作非常重要。在实施免疫治疗前，需要向患者及家属详细说明可能出现的不良反应，有助于早期发现和适当治疗。

虽然取得了长足的进步，但在战胜恶性肿瘤的道路上，我们仍需坚持不懈。从基础到临床，从免疫单药到联合治疗，从选择合适的患者到预防不良反应，还有很多问题等待我们去探索、研究和解答。 2019年，相信免疫治疗的进展会越来越快。随着免疫检查点抑制剂在临床上的应用和研究的深入，我们将积累更多中国患者的相关数据来指导临床应用。最终使患者受益。 PD-1单克隆抗体已成功治疗肝癌，基于免疫检查点抑制剂的联合治疗研究也如火如荼。 .

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