如何设计多靶点药物的那些事？如何将已知靶点更为深入、更为全面的研究

研究人员在筛选药物活性时，往往希望得到活性更高的化合物。但经过多年研究发现，对靶点选择性高、活性强的药物不一定是好药，甚至不能为了获得更好的疗效和更低的不良反应，化合物的制备过程需要权衡各个方面的优缺点。为新靶点设计并成功上市的一流药物往往很难立即得到医生和患者的认可，市场经受了长时间的考验！因此，对已知靶点进行更深入、更全面的研究，通过大量数据设计出疗效更好的药物显得尤为重要。从近年来上市的药物来看，多靶点药物受到了更多的关注和青睐。那么，多靶点药物有哪些优势呢？如何设计多靶点药物？多靶点药物设计容易吗？未来会不会成为药物研发的一大主流？今天就来说说多靶点药物的那些事儿吧！

1、多靶点药物介绍

自上世纪科学家提出关键模型以来，药物发现逐渐聚焦于单靶点药物的开发，即努力将“配体”和“特异性靶点”完美结合，而这一模型时至今日仍广为流传。不过，经过多年的探索，这种点对点的“打击”似乎并不是很奏效，毕竟人体是一个有机整体。因此，多靶点药物的概念逐渐强化，经过多年的发展，推出了很多药物，进一步加强了对疾病的治疗！

所谓多靶点药物是指同时作用于疾病网络中多个靶点的药物。治疗效果好。目前市场上较为突出的多靶点药物主要集中在抗肿瘤、心血管、神经系统等，如抗肿瘤药物索拉非尼、达沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼；心血管药物，替泊格雷，哌齐地洛；中枢神经系统药物雷多吉、奥氮平、卡巴拉汀等。

2、不得不提的多靶点抗癌药“索拉非尼”

Ni()，商品名“”，是拜耳与ONYX联合开发的小分子多靶点口服抗癌药。强效激酶抑制剂。早在2005年12月，美国FDA就批准它用于治疗晚期肾癌，2007年11月，美国FDA重新批准它用于不可切除的晚期肝癌。该药分别于2006年和2008年在我国获批用于治疗晚期肾癌和晚期肝癌。从2011年到2015年，索拉非尼的年销售额连续五年超过10亿美元。

最初，索拉非尼是在对 c-Raf 激酶抑制剂先导进行结构-活性评估的生化试验中发现的。通过对 200,000 种化合物的高通量筛选，发现了一种活性较弱的 3-噻吩脲。为了提高活性，利用组合化学的平行合成技术，设计了约1000个双芳基脲的小分子化合物库。为研究3-噻吩脲的构效关系，提高对Raf-1激酶的抑制活性，筛选出活性较好的3-氨基异恶唑脲类化合物，并继续进行结构优化，得到Sora终于发现了。 Fini 结构。

索拉非尼通过抑制 c-Raf 和 b-Raf 通路的丝氨酸/苏氨酸激酶活性来抑制 Raf-MEK-ERK 信号传导，最终抑制肿瘤细胞的生长。对多种Raf激酶亚型均有抑制作用，作用强度大小顺序为c-Raf>野生型b-Raf>突变型b-Raf。研究表明，索拉非尼对c-Raf的IC50值为·L-1，野生型b-Raf的IC50值为·L-1，突变型b-Raf的IC50值为·L-1。进一步研究发现，索拉非尼还可以抑制人-2、-3、-β、FLT3和c-KIT的酪氨酸激酶活性。索拉非尼激酶活性抑制试验表明其抑制1、-2和小鼠3的IC50分别为26、90和·L-1。

一般来说，索拉非尼通过抑制 c-Raf 激酶和下游信号传导，阻碍 MEK 和 ERK 的磷酸化过程，降低 ERK 的磷酸化水平来发挥抗细胞增殖作用。影响。另一方面，索拉非尼通过抑制-2、-3和-β来抑制酪氨酸激酶受体的自磷酸化而发挥抗血管生成作用。同时还可以抑制起始因子-4E的磷酸化过程，下调体内抗凋亡蛋白Mcl-1的水平，起到促进细胞凋亡的作用。

索拉非尼抗靶向细胞增殖和血管生成示意图

3、从索拉非尼成功，看多靶点药物的优势

索拉非尼的“一石二鸟”和“双管齐下”，让人们在抗肿瘤的长征中更进一步，看到了多靶点药物的优势。与单靶点药物相比，多靶点药物的优势主要有以下三个方面。

首先，在研究模式上，单靶点药物存在“本质”缺陷。由于单靶点药物只能调节疾病发生过程中的一个环节，临床上的各种重大疾病，包括恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病等，通常是多种因素共同作用的结果。多发病机制、多病理环节、多基因关联等，病因病理机制和疾病进展过程十分复杂，单靶点药物只能抑制一种细胞信号分子，往往导致治疗效果不佳。这也导致药物筛选效率低。多靶点药物可同时作用于同一疾病的多个病理环节和多种致病机制，产生协同作用，使总作用大于单一作用之和，从而提高药物疗效。

其次，在毒副作用方面，也是限制单靶点药物广泛临床应用的重要原因。药物靶点通常在多个信号通路中具有多种生物学功能，在体内过度激活或抑制一个生物学靶点分子，在干扰其一种生物学功能的同时，也会影响其他正常的生物学功能和相关的其他生物学功能。生物大分子的正常功能，导致毒副作用的发作。多靶点药物可以更好地平衡同一疾病的多种病理因素之间的关系，在相对较低的血药浓度水平下，可以协同产生需要高浓度单靶点药物的生物学效应。生物靶点一般具有亲和力弱的特点，不会强烈抑制或激活药物靶点，从而减少药物不良反应。

第三，生物体是一个复杂的网络系统，可以自我调节和平衡。长期使用单靶点药物治疗疾病，可诱导机体发生适应性变化，激活抗保护机制或副作用。道代偿机制等，使疾病不再对该药敏感，产生耐药性，如晚期肿痛患者单药治疗常导致多药耐药而治疗失败。多靶点药物通过同时干扰同一疾病的主要致病靶点及其代偿性信号通路或保护性信号通路，降低疾病的耐药性。

4、既然多靶点药物有很多好处，那么如何设计多靶点药物呢？

多靶点药物分子的合理设计方法主要是组合药效团法，可进一步分为共轭药效团法、融合药效团法和组合药效团法。共轭药效团法是设计多靶点药物最重要的方法之一，分为可分解和不可分解两种。优点是应用范围广，几乎所有的单靶点配体分子都可以通过这种方法连接成多靶点药物。此外，该类多靶点药物可同时结合与疾病相关的所有信号通路的靶点进行设计，全面调控疾病的各个病理环节，以达到最佳治疗效果、最低毒性。副作用和耐药现象最低。这种方法的缺点是所设计的多靶点药物分子通常分子量较大（往往大于500)）、溶解性差、口服吸收差等。多靶点药物的设计通过结合药效团的方法实际上已经做了很长时间了。应用于药物开发，如经典的抗菌药物舒他西林，是半合成抗生素氨苄青霉素与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦以亚甲基为连接体连接而成的多靶点抗菌药物。

联合药效团法是设计多靶点药物的另一种重要方法，它是基于与同一疾病相关的不同靶点的配体或配体结合位点的结构相似性。不同的相关药物靶点可能属于同一类型的不同亚型的受体、酶或离子通道等，它们的配体结合位点往往具有空间结构、电性或疏水性等相似性，并具有结合相容性。具有相似结构的小分子配体可以利用联合药效团方法基于这种相似性设计多靶点药物，尤其是基于受体相似性的多靶点药物合理化的计算机辅助药物设计（CADD）可以显着提高药物效率设计。结合药效团法的优点是可以获得相对分子量较小、理化性质适宜、药代动力学性质较好的多靶点药物。适用范围小，仅适用于不同靶点的配体或配体结合位点结构相似的情况，而当存在这种相似性时，这些不同靶点的功能通常是相似的，因此很难更全面地调节复杂疾病的不同病理环节，显然难以获得最佳疗效。

5、多靶点药物设计看似容易，困难重重

多靶点药物设计的难点在于限制因素多，需要协调平衡各种参数，使其在一个适中的范围内。例如，在药效学方面，需要考虑靶点组合的合理性、活性的平衡性和选择性；在药代动力学方面，需要考虑ADME各方面的适宜性；在化学方面，要考虑其理化性质的适宜性等；在靶点组合方面，需要选择最关键的疾病病理机制。目标应结合，不同目标之间应有协同效应，即总效应大于各目标子效应之和，以保证目标组合的合理性；在活性平衡方面，需要多靶点药物作用于每个靶点。强度应该接近并且不应该相差太大。尽量让它们的EC50或IC50值接近。在靶点选择方面，多靶点药物只需要选择确定的靶点组合，对其他靶点不能有过多的活性，以减少不必要的副作用。

由于多靶点药物的参数之间存在相互作用，一般需要在它们的各种特性之间做出必要的折衷和平衡。配体先导也是提高其设计成功率的一个方面。虽然存在诸多问题和困难，但多靶点药物的高效、低毒等优势引起了广泛关注。随着现代系统生物学、化学生物学和计算机辅助药物设计技术的发展，多靶点药物研究必将取得更大的进步。

6、前景

目前，创新药研发是“势在必行”，也是“大势所趋”。迫于形势，迫于仿制药一致性评价，大势所趋是人类不断进步。目前我国大部分创新药研发能力都在me-too，最好是me-。靶点的研究水平比不上大型跨国药企，更不用说新靶点的探索。那么，合理和最大限度地利用已知目标就显得尤为重要。多靶点药物的合理设计，可能会给我们带来更多、更好、更有竞争力的产品。即便短期内不会给我们的药物研发带来明显的好处，但这样的想法还是值得拥有的！

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