肝癌系统治疗的作用和意义有哪些？-八维教育

系统治疗在肝癌综合治疗中具有不可替代的地位。索拉非尼等分子靶向治疗药物已广泛应用于晚期肝癌的治疗，充分的循证医学证据表明，它可以延长晚期肝癌患者的生存时间。免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂在肝癌临床试验中的作用及其获批进入肝癌二线治疗，使得肝癌全身治疗在综合治疗中的作用和意义更加突出。

肝癌免疫耐受微环境

门静脉系统的特殊结构和肝脏的肝窦经常会接触到外来抗原。由此在肝脏中形成免疫耐受（抑制）微环境，其生理意义在于保护肝脏免受外来抗原引起的自身免疫损伤。例如，肝血管内皮细胞、肝星状细胞、细胞和肝细胞表达高水平的程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1））。研究表明， ，与瘤周组织相比，肝癌组织表达更高水平的免疫抑制分子，如PD-L1、T淋巴细胞相关蛋白4()、淋巴细胞激活基因3和T淋巴细胞免疫球蛋白结构域，这些分子的表达为与肝癌组织中 IFNγ+ T 淋巴细胞浸润呈显着负相关。针对这些抑制分子的阻断抗体的应用可以增强肝癌组织中 CD4+和 CD8+肿瘤浸润性 T 淋巴细胞和细胞因子的增殖。一些研究还发现，人源化免疫系统小鼠模型接种肝癌细胞后，小鼠的先天性肿瘤免疫明显受到抑制，表现为显着的d杀伤性 T 淋巴细胞和肿瘤浸润性 T 淋巴细胞增多。免疫抑制分子的表达增加，增殖受到抑制，细胞因子的产生明显减少，肿瘤组织中相关的巨噬细胞和骨髓来源的抑制细胞增多。这些现象提示在肝癌的发生发展过程中，肝癌细胞可以主动形成，因此，有必要进一步了解肝癌免疫耐受的机制，以提高免疫治疗的效果。

肿瘤疫苗

肿瘤细胞过表达肿瘤相关抗原，体细胞突变过程中形成的肿瘤新抗原可诱导机体产生特异性T淋巴细胞免疫反应，是肿瘤疫苗治疗肝癌的理论基础。肿瘤相关抗原包括肿瘤过表达的抗原，如端粒逆转录酶、肿瘤抗原1；癌胚抗原，例如 AFP、 3；癌症/睾丸抗原，如黑色素瘤相关抗原A、SSX-2、NY-ESO-1等；通过测序或二代测序技术鉴定的特定肿瘤新抗原。目前，肿瘤疫苗的制备主要采用人工合成的肿瘤抗原多肽、RNA或DNA表达载体、携带肿瘤抗原的树突状细胞等，这些肿瘤疫苗用于临床。初步研究显示了明确的抗肿瘤作用和相应的特异性免疫反应。但肿瘤疫苗的临床试验数据有限，部分研究将AFP、、黑色素瘤在体外激活树突状细胞后，将重组抗原1蛋白用于肝癌切除术后的辅助治疗。结果表明，它可以降低肝癌手术后的复发率。治疗组和对照组的中位无复发生存期分别为 3 个月。6.6 个月和 11.8 个月，治疗组大多数患者的抗肿瘤免疫反应增强，这与抑制复发密切相关。未来肿瘤疫苗的治疗效果取决于特异性肝癌相关抗原和肿瘤免疫原性技术的提高。

过继免疫的细胞疗法

细胞因子诱导的杀伤细胞是一组T淋巴细胞表面标志物CD3和自然杀伤细胞，表面标志物CD56的外周血单个核细胞被IFN激活后对肿瘤细胞具有广谱杀伤作用，副作用较小，体外抗CD3抗体和IL-2。例如，在韩国进行的一项随机对照研究中，将细胞因子诱导的杀伤细胞应用于肝癌切除术后预防复发的辅助治疗，结果表明其具有抑制肝癌复发的作用。 与特定肿瘤抗原基因重组的T淋巴细胞，如T淋巴细胞抗原受体T淋巴细胞（TCR-T）和嵌合抗原受体T淋巴细胞（CAR-T），已成功治疗淋巴瘤和白血病。这使得用于治疗实体瘤成为可能，并在研究中显示出抗肿瘤作用，但目前在治疗肝癌方面缺乏足够的安全性和有效性数据。虽然CAR-T在治疗血液肿瘤方面取得了成功，并获得了美国食品药品监督管理局的批准，但在实体瘤的应用中仍存在诸多问题。未来更成熟的T淋巴细胞工程技术和基因编辑技术的应用，将有助于提高T淋巴细胞治疗的安全性和临床效果。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点作用机制的阐明和免疫检查点抗体的应用显着提高了免疫治疗在肿瘤治疗中的地位。 （单克隆抗体）是第一个应用于肝癌治疗的临床试验（注册号：），在治疗有HCV背景的肝癌中，肿瘤控制率达到76.4%，中位生存期时间达到6. 48 个月； （PD-1单克隆抗体）用于无肝炎背景的HBV、HCV和肝癌患者（注册号：），客观缓解率达到20%，中位生存时间为既往接受过索拉非尼治疗的患者1<@中年患者5.0个月，新治疗患者28.6个月。其他更多免疫检查点抑制剂的临床试验正在进行中，治疗肝癌具有良好的应用前景。它于2017年被美国食品和药物管理局批准为肝癌的二线治疗药物。但随着免疫检查点抑制剂使用范围的扩大，对免疫相关副作用的关注度越来越高，包括皮肤反应、内分泌腺（甲状腺和垂体）副作用、间质性肺炎、自身免疫性肝炎、肠道黏膜炎等较为常见尤其是最近引起关注的免疫相关性心肌炎，副作用较早，预后较差。因此，在临床应用免疫检查点抑制剂时，应充分注意免疫相关副作用的监测，及时应用糖皮质激素等措施。

免疫治疗在肝癌综合治疗中的作用

肝癌局部免疫耐受微环境的存在阻碍了目前免疫治疗的效果，如细胞因子诱导的杀伤细胞、树细胞质肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂等在肝脏治疗中的客观反应率癌症不高，反应时间有限。结合目前使用的具有直接杀肿瘤作用的治疗措施，有助于改善肝癌的免疫微环境，增加肿瘤抗原的免疫原性。该组合具有协同抗肿瘤作用。例如，肝癌的局部消融治疗（射频消融或微波消融）是治疗小肝癌的主要方法之一。直接杀伤肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原，提高抗肿瘤免疫反应，表现为局部浸润淋巴细胞增多，外周血树突状细胞活化。溶瘤病毒是一种经基因工程改造的单纯疱疹病毒Ⅰ型，可选择性地在肿瘤组织中复制，表达粒细胞巨噬细胞刺激因子，增加抗原释放。与PD-1抗体联合应用可增加CD8+T淋巴细胞和肿瘤组织中IFNγ的表达，可通过改善肿瘤免疫微环境的机制来提高PD-1抗体的作用。肝癌组织的低氧微环境导致肿瘤组织中血管内皮生长因子（VEGF）的高水平表达，而VEGF不仅具有促进肿瘤血管生成的作用，而且具有很强的免疫抑制作用。 PD-1/PD-L1抗体可与VEGF联合作为提高疾病控制率的靶向药物，有望具有良好的应用前景。 PD-1抑制剂联合抗肿瘤血管药物阿帕替尼治疗肝癌的临床试验正在进行中()。

肝癌的免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂的临床试验效果和临床应用，有望成为无法手术切除或不适合局部治疗的患者的一线治疗，从而进一步改善肝脏预后癌症患者。然而，肝癌的免疫机制仍有待进一步阐明，肝癌的免疫抑制微环境限制了现有免疫疗法的有效性。调控肝癌免疫抑制微环境，提高肝癌免疫治疗效果是未来重要的研究方向，目前的免疫治疗与其他肝癌治疗方法相结合是提高免疫治疗效果的有效途径。

引用本文：任正刚。肝细胞癌的免疫治疗［J］．临床肝胆疾病杂志, 2018, 34(7): 1371 -1373.