30%的非小细胞肺癌患者都在用EGFR基因突变靶向药物,

30%的非小细胞肺癌患者正在使用EGFR基因突变靶向药物，那么EGFR靶向药物有哪些？

EGFR是非小细胞肺癌最常见的驱动基因，也是所有非小细胞肺癌中最常见的驱动基因。小细胞肺癌的阳性率为17%，国内患者接近30%～40%，肺腺癌高达60%左右。再加上EGFR抑制剂的高反应率和优异的疗效，尤其是在亚种患者临床试验中取得的优异成绩，这些药物也被誉为“上天赐予东方人的礼物”。

目前，EGFR突变已成为非小细胞肺癌驱动基因突变中获批最多的药物之一。可用于此类突变患者的国内外靶向药物数量已超过两位数。有这么多选择，患者自然会比较迷茫。

这么多EGFR抑制剂有什么区别，有什么特点，应该如何使用，使用顺序重要吗？小细胞肺癌患者创造了“奇迹”EGFR抑制剂。

PART 1、上市的 EGFR 抑制剂

目前市售的EGFR抑制剂按其特性分为三代。从这三代药物的特点，我们将带您系统了解该类型的靶向药物。

第一代：EGFR靶点的“开拓者”和“创始人”

关键词：可逆结合、高耐药风险、高渗透率

批准药物：厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼

最初，科学家发现EGFR蛋白在部分非小细胞肺癌细胞中的表达水平远高于正常细胞，并以此为突破口研发出第一代EGFR抑制剂。自2003年首个EGFR抑制剂吉非替尼获得FDA批准以来，FDA批准的第一代EGFR抑制剂包括厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼。

这些药物的共同点是化学结构上具有相同的喹唑啉母环，主要通过与ATP竞争性结合来抑制细胞内EGFR蛋白的功能。外显子缺失和外显子21点突变。

除突变细胞外，第一代EGFR抑制剂还可抑制正常细胞中EGFR蛋白的功能，导致皮疹、腹泻等不良反应。由于药物与靶点的结合是可逆的，因此第一代EGFR抑制剂具有较高的耐药风险，通常发生在连续用药1年左右后，最常见的耐药突变为突变型。

第二代：结构更好，缓解期更长

关键词：不可逆结合、疗效更佳、耐药风险更低

获得批准药物：阿法替尼、达克替尼

与第一代药物不同，第二代EGFR抑制剂改善了药物的化学结构，除了与EGFR上的ATP结合位点竞争可逆，除了局部结合外，还可以进行烷基化或与EGFR特异性氨基酸残基共价结合，即不可逆结合。目前FDA批准的第二代EGFR抑制剂包括阿法替尼和达克替尼。

在 2016 年 ESMO 大会上，全球首个第一代和第二代 EGFR 抑制剂吉非替尼和阿法替尼 LUX 的头对头比较试验——肺 7 试验公布了一项初步研究的数据。这是第一代和第二代EGFR抑制剂之间的第一次正面“交锋”。很显然，第二代药物阿法替尼将进入下一轮。

LUX-Lung 7 试验的初步结果显示，接受第二代 EGFR 抑制剂阿法替尼治疗的患者的中位总生存期为 27.9 个月 接受吉非替尼治疗的患者的中位总生存期为 24.@ >5个月；接受阿法替尼治疗的患者治疗失败的中位时间为 13.7 个月，而吉非替尼治疗的患者治疗失败的中位时间为 11.5 个月，很明显患者用阿法替尼治疗的总体有效治疗时间更长，疾病控制良好。

与第一代药物相比，第二代EGFR抑制剂在避免耐药性方面做出了卓有成效的努力。第二代EGFR抑制剂研发的逻辑是，如果药物更有效，耐药性可能会出现得更晚，甚至不会出现。因此，第二代EGFR抑制剂采用不可逆的共价结合方式，在临床上表现出更强的抑制作用，但仍不能用于治疗第一代EGFR抑制剂后出现耐药突变的患者，如突变型患者等等。

耐药后如何治疗？——在如此迫切的需求下，第三代EGFR抑制剂应运而生。

第三代：耐药和初治，疗效显着

关键词：克服上一代耐药，一线治疗疗效更好，大脑活动更强

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获批药物：奥希替尼、阿美替尼、福美替尼

2015年，FDA批准了首个第三代EGFR抑制剂奥希替尼，填补了第一代和第二代EGFR抑制剂耐药后的长期治疗困境。除了针对最常见的耐药突变外，奥希替尼对常见的EGFR突变类型，如外显子18、19、21突变也有很好的治疗效果。此外，奥希替尼选择性好，对未突变的野生型EGFR蛋白作用弱，脱靶毒性小，不良反应少。当然，与第一代EGFR抑制剂相比，奥希替尼还有一个很重要的优势，那就是奥希替尼具有更强的脑穿透性，对脑转移患者也有更好的疗效。

在中国，也有两款第三代EGFR抑制剂获批上市，疗效与奥希替尼无异。

这一代药物的特点代表了EGFR抑制剂发展的主流方向：脱靶毒性更小导致不良反应更少，更强的靶向靶向带来更好的疗效，耐药性更小，靶向药物的能力更强抗性突变，以及由于更强的脑穿透能力而治疗脑转移的能力。一种能将多种优势合二为一的药物，必将成为下一代“明星药物”。

PART 2、研究中的新药

在适应症方面，目前的第三代药物已经覆盖了大部分常见的EGFR突变亚型，但仍有部分患者无法完全匹配这些药物的适应症。在目前正在开发的EGFR抑制剂中，很多新药都集中在这些未满足的适应症上。

第四代EGFR抑制剂

虽然他们能够破译第一代和第二代EGFR抑制剂中最常见的突变，并为避免耐药做出了卓有成效的努力，但第三代EGFR抑制剂也存在对第三代EGFR进一步耐药的可能抑制剂。 // 和 // 三重突变是对第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型，约占20%~40%。目前，现有药物对此类患者的治疗效果不佳，市场需求再次空白。

该突变型的第四代EGFR已进入临床试验，国内外均有布局。相信在不久的将来，一份满意的“答题卡”会送来。

EGFR/c-MET“双抗体”

在EGFR抑制剂耐药的患者中，MET异常的患者比例较高。超过 20% 的 EGFR 突变非小细胞肺癌患者由于继发性 MET 异常而产生耐药性。因此，一种既能抑制EGFR又能抑制c-MET的“双抗体”也成为了一个非常重要的研发方向。来自临床研究的数据也证明，此类药物不仅可以用于治疗耐药患者，还可以用于治疗一部分对EGFR抑制剂不敏感的亚型患者。

以目前获批的EGFR/c-MET“双抗体”JNJ-6372为例。在试验中，该药对EGFR外显子20插入突变患者的总缓解率为40%，患者中位无进展生存期达到8.3个月，中位总生存期为2< @2.8 个月；联合第三代EGFR抑制剂拉泽替尼治疗奥希替尼耐药患者，总体缓解率为36%。

目前，此类药物的临床试验进展迅速。想尝试此类药物的患者可以咨询Gene ()了解详情。

结构优化的新药

还有一些EGFR抑制剂，采用了与目前上市药物完全不同的新结构。这样的结构特征反映在这部分新药临床试验中，有迹象表明已经接受过吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等EGFR抑制剂的患者可以入组。

目前，这些药物的适应症大多集中在一些相对罕见的EGFR突变亚型。

PART 3、关于EGFR抑制剂的使用

了解了EGFR抑制剂的现状后，让我们简单了解一下EGFR抑制剂的应用和疗效。

盲测，曾为中国患者创造“奇迹”

因为亚洲人EGFR突变的阳性率比较高，而且EGFR抑制剂的疗效比较好，价格也相对比较容易接受，所以这种对EGFR抑制剂进行盲测的做法在患者中是存在的。

EGFR抑制剂可在中国推广，其对中国患者的优良疗效已通过临床试验得到验证。其实也有赖于中国专家最初的勇敢尝试。

当然，现在各种基因检测技术的发展速度非常快，已经完全超越了十年前的水平。所以，如果有机会，大家最好还是完善一下基因检测，根据检测结果准确指导用药。

“1/2+3”或“3+X”

目前，除第一代EGFR抑制剂外，以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂已获批一线治疗适应症，也就是说EGFR敏感突变的患者有两种选择一线治疗。

至于“先用哪一代药”，指南已经给出了这个问题的答案。除了指南建议外，许多临床研究也试图回答这个重要问题。根据第三代EGFR抑制剂的特点，临床上衍生出“1+3”、“2+3”、“3+X”等多种治疗方案。

1)“1+3”，中位总生存期 58.0 个月

2019年WCLC会议报告指出，采用“1+3”治疗模式，即在接受第一代EGFR抑制剂耐药后继续使用第三代药物的患者中，总体中位值突变患者生存期可达58.0个月！

2)“2+3”，中位总生存期 47.6 个月

同一份报告还指出，在“2+3”模型接受治疗的患者中，耐药突变患者的中位总生存期可达41.3个月。

在2020年发表的真实世界研究中，第三期研究指出，采用阿法替尼(,)+奥希替尼的“2+3”序贯治疗方案，患者中位总生存期为47.6个月，预计2年总生存率为85%；目前数据成熟度只有35%，还有很大的提升空间！

3)“3+X”，更多受益患者

以上两种方案的生存数据都非常可观，只要能对药物产生反应，坚持完成所有的治疗，那么就有近一半的概率能够跨过5年生存阈值。但现实统计显示，“1+3”计划惠及25%左右的人口，“2+3”计划更低，仅为10%左右。虽然效果不错，但如果绝大多数患者无法忍受，无法完成治疗，那么这样的好效果也只是高低不一，很少有人认同。

奥希替尼一线治疗方案的实施，给患者带来了新的希望。

根据Ⅲ期试验结果，奥希替尼一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌的中位无进展生存期为18.9个月，中位无进展生存期为总生存期为 18. 38.6 个月。研究人员认为，采用“3+X”序贯方案，预计患者的中位总生存期可超过40个月。

基于国内患者的三代EGFR抑制剂的3项一线临床试验也给出了类似的优异结果：

研究人员指出，“3+X”方案的缓解率将远超“1+3”和“2+3”方案。以奥希替尼为一线治疗，优势将最大程度体现在受益患者数量上。

EGFR抑制剂vs脑转移，效果如何？

相信很多关注Gene 的读者都看过我们之前的文章《20个脑转移5周都消失了！肺癌脑转移=死亡通知？选对方案，连放疗都不要！》

文中提到的一个经典案例是创制的第三代EGFR抑制剂奥希替尼。患者治疗前，脑部MRI检查显示其颅骨大小不一的转移病灶超过20个。但仅接受奥希替尼治疗5周后，患者颅内病灶就完全消失了！

除奥希替尼外，其他EGFR抑制剂对脑转移瘤的治疗也非常有效。 . 一、第二代EGFR抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）治疗颅内病变的反应率为60%~70%；第三代EGFR抑制剂（（奥希替尼、阿美替尼、福美替尼等），在治疗对一、二代药物耐药的患者中，颅内病灶缓解率仍高达60%~70%，控制率接近100%。

已获批上市的三款第三代EGFR抑制剂在治疗脑转移瘤患者的颅内病灶中取得了优异的缓解率：

这说明在一些特殊情况下（比如患者可能难以耐受放疗，或者颅内转移灶数量过多等），可以先考虑药物治疗。如果患者对药物反应良好，很有可能靶向药物治疗可以为脑放疗提供条件，甚至部分患者可能希望直接通过药物治疗彻底消除病灶。

新药研发为“难治”突变带来新希望

2022年ESMO EGFR突变非小细胞肺癌治疗非小细胞肺癌专家共识提到了这么一句话，早期的一篇报道低估了EGFR外显子20插入突变（ ）的患病率。

主要限于当时检测到的水平，我们一直认为是一种比较少见的EGFR突变亚型，占所有EGFR的2%~6%。但最近随着下一代测序（NGS）的发展和普及，我们逐渐意识到这个比例比我们想象的要高得多，约占所有已识别的EGFR突变的12%。

与EGFR经典突变体相比，晚期患者的预后更差。对于EGFR抑制剂治疗的原发性耐药，其预后与接受化疗的野生型（EGFR阴性）患者基本相同。相似。

在 2021 年世界肺癌大会 (WCLC) 上公布的一项回顾性分析结果比较了具有常见 EGFR 突变的患者 () 和接受 EGFR 抑制剂（包括 EGFR 抑制剂）的 EGFR 患者在真实世界条件下的情况。各种标准治疗的疗效。

该研究共筛选了晚期非小细胞肺癌患者。其中，接受EGFR抑制剂治疗的患者（共76例）的疾病进展或死亡风险比患者（共2749例）高出170%！

在真实世界的治疗条件下，这组患者的中位无进展生存期为 <@2.86 个月，中位总生存期为 7.46 个月；而患者的中位无进展生存期为 10.45 个月，中位总生存期为 25.49 个月。

即使是在EGFR非小细胞肺癌治疗上屡获佳绩的第三代EGFR抑制剂奥希替尼也未能取得突破。 “障碍”。

荷兰的一项试验使用大剂量奥希替尼（160 mg）治疗 24 名 EGFR 阳性、阴性晚期非小细胞肺癌患者。结果总体缓解率为27%，其中临床完全缓解1例；中位无进展生存期为 5.5 个月，中位缓解持续时间为 8.2 个月，中位缓解持续时间为 8.2 个月。位总生存期 15.8 个月。 21% 的接受治疗的患者需要减少剂量。

虽然增加剂量，但27%的缓解率仍与其他报道相近，不良事件发生率相近，患者耐受性不理想。

然而，新药的研发给这些“难治性突变”患者带来了新的希望。

在同年的ESMO会议上，公布了一项福美替尼的靶向疗效数据，引人瞩目。队列 1 中的所有 10 名患者都接受了至少一项评估。截至2021年4月30日，目前中位治疗时间为3.5个月，其中7例患者达到临床部分缓解，也就是说目前临床缓解率为70%！ 5例患者的反应已得到确认，2例患者正在等待进一步确认。

10例患者均观察到靶病灶减少，范围从3%到7<@2.3%，目前疾病控制率高达100%！

作为初步研究结果，70%和100%可以说是相当鼓舞人心的，在这个适应症上超越奥希替尼的潜力很大。当然，由于目前只披露了小样本的检测结果，我们更期待这款药物的潜力，期待进一步的检测数据的披露。

目前，福美替尼在患者中的临床试验仍在招募中。如果您想了解更多关于该药物的临床试验项目，可以联系Gene 。

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