柯杜海建：肺癌驱动因素的打开靶向治疗大门

在 Rexa 在日本获准上市之前，化疗、放疗和手术是肺癌的三大治疗方法。近年来，随着对肿瘤分子分型和生物学行为的深入了解，肺癌靶向治疗、免疫治疗和抗血管生成三种新型治疗方法应运而生。

肺癌驱动因素的发现为靶向治疗打开了大门。顾名思义，这些药物就像箭一样，用特定的驱动基因击中肿瘤细胞的靶点，直接抑制肿瘤细胞的生长，较少涉及体内正常细胞。因此，与传统化疗药物相比，其疗效更好，不良反应更少。特定基因突变、融合或重排的肺癌患者在接受靶向治疗时具有明显的临床获益，与化疗相比可显着提高无进展生存期（PFS）甚至总生存期（OS）。

目前，肺癌的主要驱动因素有八种：表皮生长因子（EGFR）、BRAF、KRAS突变、ALK、ROS1、NTRK融合和RET重排。如果在肺癌患者中检测到上述驱动因素将是不幸的，因为这八个基因已在国内外获得批准用于治疗。柯杜海健博士为我们整理了EGFR基因突变及治疗。

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EGFR基因突变及治疗

EGFR是原癌基因C-erbB-1的表达产物，C-erbB-1是一种跨膜蛋白，是表皮生长因子受体家族的第一个成员。 EGFR基因位于7号染色体的短臂上，有28个外显子。 EGFR酪氨酸激酶突变主要发生在外显子18～21，其中外显子19和外显子21最为常见。

EGFR基因于1984年首次被克隆。EGFR信号与细胞凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期有关，与肿瘤的形成和发展密切相关。

在中国，30%-40%的肺腺癌患者有EGFR敏感突变。对于EGFR突变的晚期肺癌患者，采用第一代EGFR靶向药物吉非替尼/厄洛替尼/埃西替尼作为一线治疗，不仅治疗效率高、副作用少，而且平均可以达到治疗十多个月。 PFS。这种治疗效果来之不易。

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一波三折——第一个药物吉非替尼的研发

我们来谈谈第一个药物吉非替尼的开发。

美国吉非替尼I期临床试验显示，化疗后晚期患者中，10%的患者接受吉非替尼治疗，肺癌肿瘤体积缩小50%以上，36%的患者接受吉非替尼治疗。患者出现呼吸急促、厌食、咳嗽和体重下降。缓解等肺癌症状明显好转，大部分患者在服药后10天内症状好转。患者对药物的反应可持续9个月以上。

2002年，报道了吉非替尼的II期临床试验。晚期患者未接受含铂类和/或多西他赛化疗方案，疗效与分期临床研究相近。

根据I期和II期的结果，吉非替尼于2002年在日本首次上市，2003年在美国、澳大利亚等国家上市，2005年2月26日在中国上市。

但随后进行了两项卡铂、紫杉醇、吉非替尼或安慰剂和吉西他滨、顺铂、吉非替尼或安慰剂的 3 期临床研究，但结果令人惊讶，均为阴性。

2005 年 6 月 17 日，基于两项阴性结果，FDA 将吉非替尼限制在目前或以前受益于吉非替尼且在 2005 年 6 月 17 日之前参与临床研究的患者。

我终于找到了一种副作用较小的药物来治疗肺癌，我就这样死了。这是肺癌专家无法接受的。

2004年，日本和美国科学家的一项研究表明，对吉非替尼敏感的8名患者（9个样本）有EGFR基因突变，而对吉非替尼不敏感的7名患者没有EGFR基因突变。突变集中在外显子 18、19 和 21。只有 EGFR 基因的突变对第一个提出的吉非替尼有效。

随后，具有里程碑意义的（易瑞沙潘。亚洲研究）研究启动。这是一项由香港中文大学TONY MOLK教授和广东省人民医院吴一龙教授领导的开放式III期研究。入组患者为东亚新诊断晚期肺腺癌患者，从不吸烟或轻度吸烟，随机接受吉非替尼250 mg/d（609例）或卡铂（按AUC=5或6计算）紫杉醇（200 mg/m 2)（608 名患者）。主要终点是 PFS。吉非替尼组的 1 年无进展生存率为 24.9%。然而，卡铂/紫杉醇组仅在 < @6.7%，吉非替尼显着降低了 26% 的疾病进展风险，而吉非替尼的 PFS 并不明显优于未选择人群中的化疗（5.7mVS 5.7mVS 5.7 %) @5.8m)。在纳入研究的所有 1217 名患者中，437 名患者通过基因检测（ARMS-PCR，第一代测序方法）评估了 EGFR 突变。检测结果显示，261例患者存在EGFR基因突变，包括140个EGFR外显子19缺失突变和111个EGFR外显子21突变。两组间基因突变分布无显着差异。结果表明，吉非替尼可显着降低EGFR突变患者的疾病进展风险52%，并显着延长PFS（9.5m VS <@6.3m）。然而，在 EGFR 突变阴性或未知 EGFR 突变的患者中，吉非替尼并未实现 PFS 获益。本研究表明，肺癌患者的EGFR基因突变是吉非替尼疗效更好的强有力预测因素。后续几代厄洛替尼和埃西替尼均通过III期临床研究证明了这一点，并在中国获批上市。

03

非经典突变——产生阿法替尼

随着对EGFR基因突变研究的深入，后续研究发现EGFR突变类型很多。

第一代TKI对19缺失和21基因突变效果较好，尤其是19缺失效果较好，但对其他位点的非经典突变如、、、突变效果较差。阿法替尼的lux-/3/6系列研究表明，第二代阿法替尼对非经典突变比第一代更有效。

台湾的一项真实世界研究表明，在 51 名非经典突变的患者中，研究人员决定使用阿法替尼、吉非替尼或厄洛替尼，结果表明阿法替尼治疗客观有效。与吉非替尼或厄洛替尼的 50% 相比，效率 (ORR) 为 62.5%。排除 5 例外显子 20 插入突变患者，阿法替尼和第一代 EGFR TKI 的中位 PFS 分别为 11.0 个月和 3.6 个月（p=0.03）。在 =0.012） 的患者中，阿法替尼的 mPFS 为 18.3 个月，第一代 EGFR TKI 患者的 mPFS 为 2.6 个月。基于以上数据，非经典突变患者更推荐阿法替尼。

04

耐药后的治疗——双耐药新药JNJ-372

但是，无论是口服第一代药还是二代药，大多数患者最终都会产生耐药性，耐药后的治疗一直困扰着很多医患。

随着研究的深入，发现在第一代和第二代耐药患者中，很多基因检测到耐药突变。针对这一目标开发的奥希替尼的推出克服了这个问题。作为第三代，奥希替尼不仅对耐药位点有很好的抑制作用，而且对敏感突变的19、21突变位点也有很强的抑制作用。高浓度对颅内转移灶的控制更为理想。奥希替尼的研究首次证实，奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变肺癌患者可达到18.9个月的PFS。 OS 也可以达到 38.6 个月。

另一个值得一提的第三代是阿美替尼。阿美替尼III期研究结果提示：EGFR敏感突变型肺癌患者一线单药治疗，mPFS达到19.3个月，基于如此优越的研究结果，中国药监部门已将阿美替尼一线治疗纳入优先审评审批。

虽然第三代药物的性能优于第一代药物，并且克服了许多第一代药物的缺点，但最终还是会出现耐药性。第三代耐药的一个常见原因是位点突变。目前国内外有很多针对这种位点突变的第四代药物正在研发中，如：BPI-、BBT-176、、、、JBJ-04-125-02等。还有其他途径， U3-1402 是一种针对 HER3 的 ADC，57 名先前对 EGFR TKI 治疗耐药的患者在 I 期临床试验中每三周接受一次 U3-1402 5.6mg/kg ()，确认的 ORR 为 39%，疾病控制率为 72%，中位缓解持续时间 (DOR) <@6.9 个月，PFS 8.2 个月。

另一种药物设计是EGFR和cMET双重抗药JNJ-(JNJ-372），I期研究，在晚期一线治疗患者中ORR高达30%，疗效显着分布于所有地区。多种 EGFR 耐药亚型。这些患者包括突变、MET 扩增和以前对奥希替尼耐药。JNJ-372 通过双靶点抑制显示继发于 EGFR-TKI 耐药的多种突变类型。它是有效的耐受性好（3级及以上不良反应发生率仅为9%），有望成为未来克服EGFR耐药的新星。

另外值得一提的是，EGFR基因突变中有20个外显子插入（ ），是目前对一、二、三代无效的一类突变。 JNJ-372 对这种坚韧的骨头也有作用。 ORR 达到 40%（3.7% CR+ 36% PR），DOR 为 11.1 个月，63% 的患者 DOR 超过 6 个月。基于此，美国FDA于2021年5月21日加速批准该药。

结论

综上所述，对于晚期肺腺癌或部分鳞状细胞癌患者来说，通过基因检测了解基因突变状态非常重要。我国目前获批的第一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代阿法替尼和达克替尼；第三代奥希替尼和阿米替尼氮，福美替尼。四代药物研究全面开花，未来可期。批准的药物也变得越来越便宜。 EGFR基因突变的肺癌在大家的努力下，正逐渐成为慢性病！

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