卵巢癌死亡率单抗的疗效达到历史新高！复发的治疗

卵巢癌的死亡率居妇科恶性肿瘤之首，大多数患者确诊时已进入晚期。70% 的晚期卵巢癌患者会出现疾病复发。根据停药时间，卵巢癌复发主要分为铂敏感复发（停药≥6个月后疾病复发）和铂耐药复发（停铂药物后复发） )

一

乐伐替尼联合每周一次的紫杉醇治疗铂类耐药，ORR 高达 71%

该研究纳入了 26 例复发性铂耐药卵巢癌和复发性子宫内膜癌患者，其中 19 例卵巢癌（13 例高浆液性、2 例低浆液性、2 例透明细胞癌和 1 例子宫内膜样癌）。1例，癌肉瘤1例），子宫内膜癌7例（子宫内膜样癌4例，浆液性3例）。所有这些患者都接受了至少一种含铂治疗，并且允许患者接受每周一次的紫杉烷和贝伐单抗先前治疗，先前治疗的中位数为 3 线（某些患者高达 5 线）。中位年龄为 63 岁（45-74 岁）。所有患者均接受紫杉醇80mg/㎡，d1、8、15周化疗+剂量梯度口服，28天为一个周期。乐伐替尼的联合剂量分为四个等级（8mg、12mg、16mg、20mg），有< @4、3、7、6 名患者使用相应的联合方案。另有 6 名患者进入扩展组。

最终对23例患者进行疗效评价，总体缓解率ORR为65%（15/23），1例患者完全缓解，CR率为4%，14例患者为部分患者，PR率为61%。7例患者达到SD（30%），仅1例疾病进展。总体疾病控制率DCR高达96%。卵巢癌患者总体缓解率为71%，中位PFS为14个月，子宫内膜癌总体缓解率为50%，中位PFS为12.8个月，疗效创历史新高！

在疗效持续时间方面，达到 CR 或 PR 的患者的中位疗效持续时间为 10.9 个月。总体中位 PFS 为 14.0 个月，54% 的患者的 PFS 持续时间超过 6 个月。

在安全性方面， 8mg 组和 12mg 组均未出现剂量限制性毒性，而 16mg 组中有 1 名患者出现粘膜炎。研究人员指出，16 mg + 每周紫杉醇被认为是可接受的临床方案，因为频繁的 3 级毒性（高血压和疲劳）需要将药物剂量降低至 20 mg，并且也是晚期治疗的目标。扩展组的适用场景。试验中最常见的不良事件 (AE) 主要是血液项目，这些都是患者普遍预期和良好耐受的。

二

K药+贝伐单抗+环磷酰胺铂类耐药，控制率95%

该研究共纳入 40 名患者，所有晚期或复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者均为铂类耐药或拒绝铂类治疗。中位年龄为 62 岁（范围 40-88)。先前治疗的患者中位数为 3.2 行，只有 14（35%）和 5（12.）@>5 %) 过去分别接受过贝伐单抗或环磷酰胺。其中高级别浆液33例（82.@>5%），低级别浆液2例（5%），透明细胞2例（5%），透明细胞2例（5%）混合透明细胞和浆液性和 1 例 (2.@>5%) 子宫内膜样。治疗方案为：K药+15mg/kg贝伐单抗（每三周一次），加环磷酰胺50mg每天口服，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

结果：6个月或8次治疗后，疾病控制率为62%，总体中位随访时间为14.7个月，16（40%）例患者达到PR，22（55%）%）患者达到了 SD，只有 2 名 (5%) 出现疾病进展。总体疾病控制率达到95%，总体缓解率达到40%！超过 77% 的患者肿瘤大小较基线有所减小。在所有患者中，铂类敏感和不敏感患者的 6 个月无进展生存率（PFS）分别为 100% 和 59%（P =0.024)。安全性和耐受性良好。最常见的不良事件 (Ae) 是疲劳、高血压、腹泻、恶心、呕吐等。

三

阿帕替尼联合依托泊苷治疗铂类耐药，控制率为85.7%

本研究是一项单臂、开放标签的 II 期临床研究，评估阿帕替尼联合口服 VP16 治疗铂类耐药卵巢癌的疗效和安全性。

纳入标准：组织病理学证实上皮性卵巢癌，18～70岁，铂类耐药复发，至少需要接受一线含铂化疗，ECOG评分0～2分，病灶可测量。

研究终点：主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

给药方案：阿帕替尼，qd，联合VP16 50mg，d1-d14，每21天为一个疗程，口服VP16最多6个疗程，之后阿帕替尼单药维持治疗，直至疾病进展或无法耐受毒性。

结果：共纳入 35 名患者。截至数据截止日期（2017年12月31日），20名患者（57.1%）终止研究，15名患者（42.@>9%）仍在接受治疗。意向治疗 (ITT) 人群分析 ORR 为 54.3% (95% CI: 36.6-71.2）, DCR 为 85.7% (95%CI, 69.7-95.2）, PFS 为 8.1 个月 (95%CI, 2.@>8 -13.4）; 61.3% ORR 和 96.8% DCR 在按完成方案 (PP) 人群的分布分析中。最常见的 3 或 4 AE 级别包括中性粒细胞减少 (41.2%)、疲劳 (32.@>4%)、贫血 (29.4%) 和粘膜炎 (23.5% ）。

四

贝伐单抗联合生育三烯酚治疗铂类耐药，控制率70%

生育三烯酚 ( ) 是一种具有多种生物靶点的维生素 E 类似物。大量文献证实了其对恶性细胞增殖和侵袭的抑制作用。生育三烯酚还可以抑制VEGF，抑制内皮细胞的增殖，从而抑制肿瘤血管生成的形成，因此理论上可以预期联合贝伐单抗的累加作用。这项 II 期研究旨在调查贝伐单抗联合生育三烯酚在铂类耐药卵巢癌患者中的疗效和安全性。

这是一项开放标签、单臂、II 期试验，涉及 23 名经组织学证实的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。患者的基线特征如下图所示。大部分患者为Ⅲ期卵巢癌，病理以浆液性为主。既往化疗方案的中位数为4.0。所有患者均为铂类耐药，其中一半以上为铂类耐药。的患者以前接受过贝伐单抗。治疗周期的中位数为 6 个，20% 的患者治疗超过 12 个月。

23例患者中有20例可评价疗效，疾病控制率为70%（14/20）

中位 PFS 为 6.9 个月，20% 的患者无进展存活超过一年。中位 OS 为 10.9 个月，25% 的患者存活至一年。接受贝伐单抗治疗的患者与未接受贝伐单抗治疗的患者的 PFS 和 OS 没有显着差异。

研究人员在第一个化疗周期后检测患者甲基化表达水平，并将患者分为升高水平组和稳定水平组。结果显示了两组患者接受贝伐单抗联合生育三烯酚的预后。不同的。升高组中位PFS为1.4个月，稳定组中位PFS为7.8个月，p=0.01。升高组中位OS为4.3个月，稳定组中位PFS为12.@>0个月，p=0.01。

五

帕博利珠单抗+尼拉帕尼对铂类耐药，疾病控制率67%

是一项 I-II 期研究，旨在评估 ® ( ) 在继发性或原发性铂类耐药卵巢癌或三阴性乳腺癌患者中的疗效和安全性。患者就诊口头，qd，联合，iv，d1，q21d。该研究分为两个队列：继发性铂耐药或原发性耐药卵巢癌患者和三阴性乳腺癌患者。研究终点包括标准评估的 ORR、疗效持续时间、DCR、PFS 和 OS。在 2018 年 SGO 大会上报告了来自卵巢癌队列的数据。

截至数据截止，共有 62 名患者入组，其中 60 名患者可进行疗效评估。45% 的患者曾接受过三线或以上的治疗，97% 的患者曾接受过紫杉烷治疗，63% 的患者接受过贝伐单抗治疗，29% 的患者对铂类耐药。大多数患者（73%）没有携带 BRCA 突变。结果显示，总体ORR（包括CR和PR）为25%，DCR（CR+PR+SD）为68%；在原发性铂类耐药患者中，ORR 为 24%。患者的疗效与标志物状态无关：BRCA 野生型患者的 ORR 为 26% (9/34）)；在 HRD 阴性患者4） 中为 29% (7/2<@>)。

和 PD-1 抑制剂的联合治疗对铂类耐药和铂类难治性卵巢癌患者有效，甚至对 BRCA 野生型和 HRD 阴性患者也是如此。此外，联合方案耐受性良好，3-4 级血小板减少症发生率为 9%；除血小板减少外，其他常见的≥3级副作用包括贫血（19%）和中性粒细胞减少（6%）。

六

与紫杉醇合用，有效率60%

() 是一种口服选择性 AAK 抑制剂，极光激酶 A (AAK) 在有丝分裂中起关键作用，紫杉醇化疗是耐药卵巢癌患者的标准治疗。铂类耐药卵巢癌患者仍采用每周紫杉醇方案有效治疗，总缓解率可达20.9%，中位缓解持续时间3.6个月，无进展生存期是 7 个月。

该研究为多中心I/II期临床试验，其中I期试验纳入复发性卵巢癌或乳腺癌患者，II期试验仅纳入复发性卵巢癌患者。

I期试验主要评估联合紫杉醇的安全性和推荐剂量。试验设计如下：

2010年5月至2012年8月共纳入49例患者（卵巢癌38例，乳腺癌11例），中位年龄59岁。患者分别在第 1-3、8-10、15-17 天和 1、8、15 天接受口服（初始剂量 10 mg，每天两次） - 天静脉紫杉醇（80 mg/m2），28 天周期。使用 3+3 模式调整剂量，每天 2 次，增量为 10 mg，直至达到最大耐受剂量在第 2 周期，第 1 天-3 被停用以确定紫杉醇在未使用时的药代动力学，并与紫杉醇联合给药时的药代动力学进行比较。

II期试验主要评估无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、进展时间（TTP）、总生存期（OS）和不良反应。试验设计如下：

2012年3月至2013年8月共纳入142例患者，其中+紫杉醇组73例（中位年龄63岁），紫杉醇组69例（中位年龄61岁）。患者接受中位数为 6 个周期的紫杉醇联合治疗和 5 个周期的紫杉醇单药治疗。按照1:1的比例将患者随机分为联合治疗组和紫杉醇单药治疗组。继续治疗 2 年，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或改变治疗方案。

第一阶段试验：

在与紫杉醇的联合方案中，由于剂量限制性毒性，最终最大耐受剂量为 40 mg + 紫杉醇 60 mg/m2；

二期试验：

在数据截止时，+紫杉醇组与紫杉醇组相比，有 55 名患者（80%）。中位 PFS 为 6.7m vs 4.7m（HR=0.75，P=0.14），+紫杉醇组 40 名患者达到完全缓解、部分缓解或缓解，紫杉醇组（33例）总缓解率分别为60%和52%；两组的中位DOR分别为6.2个月和5.6个月；+紫杉醇组的 TTP 较长（中位 TTP 为 6.7 个月，紫杉醇组为 4.7 个月；HR=0.76，P=0.@ >16）；两组均未达到OS，死亡7例（+紫杉醇组2例，紫杉醇组5例）。

参考：

G、RL、A 等人。in With in With or : A [J/OL]。JAMA , (2019-01-10) [2019-02-26]. DOI:10.@ >1001/.2018.3773.