非靶点依赖性耐药机制：小细胞肺癌的耐药性分析

靶向独立的耐药机制

从历史上看，非靶标依赖性耐药机制的研究更具挑战性，因为这些机制可能涉及非基因组或非细胞自主机制，这些机制可能无法使用肿瘤测序来识别。事实上，尽管在了解对 EGFR/ALK 抑制剂的非靶点依赖性耐药方面取得了实质性进展，但在相当大比例的患者（一线奥希替尼后高达 40%–50%）中，其耐药机制仍然未知，强调需要为该领域的进一步研究。

MET 扩增是第一个涉及在 EGFR 突变体中发现的替代信号传导的耐药机制。重要的是，MET扩增可以靶向，EGFR抑制剂和MET靶向抑制剂的组合在临床试验中显示出有希望的疗效。MET 扩增也是其他分子亚群的耐药机制之一，包括 ALK 重排。

此外，EGFR和/或ALK的下游信号通路可以被重新激活并介导耐药性。例如，RAS-MAPK 通路是 EGFR 和 ALK 的关键下游效应通路，可在通路的每个节点受到多种机制的影响（如获得性 BRAF 融合、KRAS 突变、NRAS 突变、突变、缺失或扩增）。野生型 NRAS 或 KRAS）。增加）重新激活。来自临床前模型的数据表明，ERK 信号传导的上调赋予了对第三代 EGFR 抑制剂的抗性，而 MEK/ERK 联合抑制恢复了对 EGFR TKI 的敏感性。

▲奥希替尼和劳拉替尼在EGFR突变和ALK重排中的获得性耐药机制：包括阻止TKI抑制靶受体酪氨酸激酶的突变（a）、旁路和/或下游信号通路激活（b），以及肿瘤细胞谱系的变化等作为从腺癌（ADC）向鳞状细胞癌（SCC）或小细胞肺癌（SCLC）表型和上皮间质转化（EMT）的转化（c）（图片来源：参考文献[1]）

癌症组织学特征的转变也是耐药的重要机制之一。在对早期 EGFR 抑制剂耐药的患者中，有 3% 到 14% 的患者转化为小细胞肺癌（SCLC）。这种转变在治疗后可能更常见。也可能发生从腺癌到鳞状细胞癌的转化，并且这种表型也与较短的转化后存活率相关。在用 ALK 抑制剂治疗后，也观察到小细胞肺癌和鳞状细胞癌的转化。在具有 EGFR 突变和 ALK 重排的癌症患者中也发现了上皮间质转化 (EMT)，并被认为会促进侵袭。EMT 是一个保守的发育过程，其中上皮细胞表现出迁移和侵袭性间充质表型、细胞-细胞连接和极性丧失。这一过程与对抗肿瘤治疗的原发性和获得性耐药有关，并且 EMT 转录调节因子已被确定为肺腺癌患者可能的治疗靶点。

克服耐药性的多种策略

在接受靶向治疗（包括奥希替尼和劳拉替尼）的患者中，临床疾病进展的速度和模式差异很大。因此，需要根据疾病进展的特点，结合对上述耐药机制的了解，确定最优的管理策略。

例如，局部切除或立体定向放射治疗可用于治疗后仅在身体一处或几处发生小转移的患者。相比之下，多灶性中枢神经系统（CNS）疾病进展往往需要另一种治疗策略，例如加用培美曲塞（对转移性腺癌患者有一定的CNS疗效）、全脑放疗、转为尝试增加CNS药物浓度更强的中枢神经系统渗透抑制剂或增加药物剂量。

下一代 EGFR 和 ALK 抑制剂

对于进行性弥漫性全身性疾病的患者，有必要改变全身治疗的方法。在这里，选择可以大致分为替代 TKI（旨在克服目标依赖性耐药）与 TKI 单一疗法以外的策略（旨在解决非目标依赖性耐药）。

许多第四代 EGFR 和 ALK TKI 目前正在开发中，以解决对第三代 TKI 的靶标依赖性耐药。其中，公司研发的BLU-945和BLU-701是两种口服可逆选择性TKI，在不影响野生型激酶活性的情况下抑制EGFR激活和耐药突变。它们可用作单一药物，或作为联合疗法的一部分，在各种临床环境中治疗患者。中国拥有这两款第四代EGFR抑制剂在大中华区的开发权。

▲BLU-945和BLU-701的活动特性（图片来源：公司官网）

在最近结束的 AACR 会议上，宣布了初步的 BLU-945。早期临床试验数据显示，BLU-945 表现出良好的安全性和循环肿瘤 DNA 的剂量依赖性减少。此外，影像学数据显示患者的肿瘤呈剂量依赖性缩小，一名患者接受最高剂量的 BLU-945 获得了部分缓解。

▲BLU-945剂量依赖性降低循环肿瘤DNA（图片来源：官网）

其他第四代EGFR抑制剂包括JBJ-04-125-02，它们都是变构EGFR抑制剂。

在新型 ALK TKI 的开发中，所开发的 TPX-0131 是第四代 ALK TKI，具有紧凑的大环结构，可以与 ATP 口袋中的腺嘌呤位点完全结合，即使在存在 ALK 耐药突变的情况下也能抑制 ALK。该化合物目前处于 1 期临床试验阶段。此外，研发的下一代中枢神经系统穿透性ALK抑制剂NVL-655预计2022年进入1期临床试验。值得一提的是，单一创新的ALK TKI可能不足以克服所有导致对劳拉替尼耐药。这也凸显了一旦肿瘤积累了复合突变，有效抑制靶点的难度。

联合治疗

联合治疗可通过将第三代 EGFR 或 ALK 抑制剂与其他药物联合使用来解决或延缓对第三代抑制剂耐药的发生。

首先，针对同一靶点的早期和第三代 TKI 可以同时用于解决或延缓靶点依赖性耐药的出现。例如，在 EGFR 突变中，奥希替尼和第一代 EGFR TKI 的组合可以克服某些等位基因背景下的突变相关耐药性。

联合治疗的另一种策略是使用 EGFR 或 ALK TKI 与另一种靶向治疗来靶向非靶向依赖性耐药。例如，在 ALK 重排患者中，劳拉替尼可能与 MET 抑制剂（靶向 MET 以驱动耐药）、MEK 抑制剂（靶向 RAS-MAPK 信号再激活）或 SHP2 抑制剂联合使用，所有这些都在临床试验中进行评估。

研究人员现在也在探索将 EGFR 或 ALK TKI 与抗血管生成药物或免疫疗法相结合的效果。然而，目前的临床试验结果并不能确定联合治疗是否能带来疗效的显着提高。

创新疗法和未来方向

文章指出，抗体药物偶联物（ADCs）和双特异性抗体是目前正在开发的新型治疗方法。它们可能对 TKI 耐药癌症患者有效。这些药物具有克服多种耐药机制的潜力，因此值得特别关注。

例如，它是一种靶向 EGFR 和 MET 的双特异性抗体，已被 FDA 批准用于治疗 EGFR 外显子 20 插入突变的患者。此外，它与第三代 EGFR 抑制剂相结合，实现了 36% 的客观缓解率 (ORR) 和 治疗的具有特定突变的患者中位 4. 9 个月的无进展生存期。值得注意的是，即使在没有基于 EGFR 或 MET 的生物标志物的患者亚组中，仍然观察到 29% 的 ORR。这支持了该策略可能的广泛应用。

另一个例子是靶向 HER3 的抗体-药物偶联物。在具有 EGFR 突变的耐药肿瘤中，HER3 表达通常升高，抑制 EGFR 活性可以提高临床前模型中的抗癌活性。它已被美国 FDA 批准为单一药物，用于治疗在第三代酪氨酸激酶抑制剂和铂类治疗期间或之后出现疾病进展和耐药 EGFR 突变的转移性或局部晚期患者。这些证据支持探索与第三代EGFR抑制剂联用的效果。

其他创新的治疗策略，包括癌症疫苗，也有望治疗 EGFR 和 ALK 驱动的患者。基于 DNA 的 ALK 疫苗在小鼠和 ALK 驱动的淋巴瘤模型中引发了强烈的免疫反应，为探索抗 ALK 疫苗作为一种创新的治疗策略奠定了基础。个体化新抗原疫苗，作为单一药物，或与 EGFR 抑制剂联合使用，目前也在早期临床试验中进行测试。

作者指出，激活 EGFR 突变和 ALK 重排的发现带来了治疗的范式转变。然而，耐药性仍然是一个未解决的挑战。目前在基础、转化和临床研究方面的合作将为 TKI 耐药癌症的生物学提供更深入和更广泛的机制理解，从而使创新疗法的合理发展成为可能。

参考

[1] et al., (2022), - EGFR 和 ALK : of and . Nat Rev Clin ,