奥马利：治疗卵巢癌患者时所做的治疗考虑和决定

在针对目标肿瘤学活病例的同行意见陈述中，O' 回顾了他在治疗卵巢癌患者时所做的治疗考虑和决定。

O'在会议期间向小组解释了根据一名患有高级别浆液性癌的患者做出治疗决定的因素。

医学博士

，医学博士

在基于病例的重点同行视角演示中，O' 回顾了他在治疗卵巢癌患者时所做的治疗考虑和决定。俄亥俄州立大学詹姆斯癌症中心妇科教授兼妇科肿瘤临床研究主任 O' 向专家组解释了根据高级别浆液性癌患者的病例做出治疗决定的因素。会议。

案例

2017 年 1 月

一名 69 岁的高加索女性因呼吸急促而到急诊科就诊。她的既往病史表明，她患有轻度高血压和糖尿病、药物治疗和病态肥胖症。体格检查发现大量腹水，

胸部CT血管造影显示双侧大量肺积液，但未见肺血栓栓塞。腹部和骨盆CT显示腹膜癌和双侧肿块。实验室检查结果/mL。胸腔穿刺术 ( );细胞学显示高级别腺癌和穿刺（ ）；细胞学显示高级别腺癌。网膜活检显示高级别浆液性癌。 p53、PAX8、标志物WTI和CX7均为阳性，患者为/2野生型。

您通常什么时候检测 /2 突变状态，是否检测肿瘤中的体细胞突变。有趣的是，他们立即对这位卵巢癌患者进行了替代测试。我直到最近才这样做。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 的建议是在诊断时检测生殖系 ( )，但体细胞处于复发状态。我们没有改变，但我相信这个话题会出现。诊断时我没有进行生殖系检测，我是在患者完成化疗后进行的。但是，我认为我们必须立即进行检查。我们知道 10% 到 20% 的病例是种系的，但我们也知道 10% 到 15% 的患者会有突变。我们有另一组同源重组缺陷 (HRD) 高达 40% 的人。 40% 的患者会有一些 HRD，否则就是不完整的。

一些平台可以将体细胞和生殖细胞作为一张账单一起发送。因此，双重计费的问题通常是： 会同时覆盖两者吗？这样就解决了。

您在做循环肿瘤 DNA 检测吗？

”

我们会看到越来越多的内容。数据表明，我们可以看到肿瘤中的逆转突变可以预测患者何时会产生耐药性。 1,2 有一篇论文可以证明这一点。我认为5到10年后，这就是我们要做的。但是，我现在读取数据的方式还没有。

既然贝伐单抗 ( ) 被批准用于卵巢癌，你会在前端设置中使用它吗

除非在临床试验中，或者如果我给他们 1-2 个周期（化疗），尤其是新辅助治疗，他们的腹水不会干涸。我对他们进行手术，有时他们在手术后会出现腹水。或者他们的 CA 125 并没有真正下降。我会为这些患者添加贝伐单抗。现在我们有了 FDA 的指示，我可以给它。之前，我不得不（与保险公司）争论他们是如何变得抗拒的。

如果有办法治疗这些患者，那就是先用贝伐单抗治疗铂双药，然后在复发时，用铂双药加或减贝伐单抗，然后用 RP 抑制剂维持 PA。这是最干净的处理。在贝伐单抗的前期治疗中，我们有统计学上显着的无进展生存期，您可以通过两种方式争论。你可以说这没什么区别，因为你给了他们 14 个月的治疗，6 个月的改善。但我认为我们应该更多地关注这个问题，尤其是我们现有的资源。我们知道将会有更多关于贝伐单抗 [维护] 的数据，并且它会继续显示出益处。

这种药物的问题是高血压和肾脏[影响]。对于该特定患者，查看该患者亚组，数据显示，如果您的去毛刺效果欠佳或腹水较大，则曲线似乎与我们将所有这些患者都包括在内时更加不同。 3 当我们查看 GOG 数据的子分析时，我们并没有完全看到我自己的实践中的差异，那就是我之前使用贝伐单抗的时候：去毛刺效果不佳、非常高风险的疾病和抗腹水。我不会对所有 IV 期患者都这样做，但我认为这是有道理的。

新辅助治疗让我的手术变得如此轻松。但是当你查看数据时，如果我们给每个人都添加新的佐剂，它们似乎并没有那么好。 FDA 的指示在手术后表明它没有说明任何关于尝试性血细胞减少症或您如何定义您的程序。如果你把他们送到国际放射科，他们给他们镇静剂，然后把针头插入肿瘤，这算不算手术？不知道你是怎么定义的。当您尝试做出这些决定时，当患者坐在您面前时会容易得多。另一个问题是，随着我们开始使用贝伐单抗进行更多的新辅助治疗，我们不得不担心肠道增生。如果您开始治疗这些患有严重胃肠道受累的患者，您将开始看到 2% 至 4% 的这种不良事件 (AE)。这是真的。如果您预先给予贝伐单抗，您正在与外科肿瘤学家合作，您需要确保您知道他们何时计划进行手术以跳过贝伐单抗的最后一个周期。出于同样的原因，我也不会在手术后的第一个周期开始，尤其是在肠切除术中。作为临床试验的一部分，她接受了卡铂/紫杉醇联合贝伐单抗治疗，随后接受了贝伐单抗维持治疗。

2018 年 4 月，

15 个月后，患者出现严重的腹胀和疲劳。影像学显示腹腔多灶性复发。她的 CA 125 升高至 322u/mL，ECOG 体能状态为 1。

她开始使用卡铂/多西紫杉醇，经过 6 个疗程后，她对大量残留病灶的治疗产生了部分反应。然后她开始使用 () 维持治疗，每天两次 600 毫克 (BID)。她的血红蛋白降至 7.2 g/dL；中断治疗后减量至。

二线治疗有哪些选择

”

患者在 15 个月后复发。她的心电图为 1 级，患有多灶性病变。她的 CA 125 没有以前那么高，但仍然是 10 倍[太高]。然后她开始接受铂类双药化疗。现在，您可能会说，我们如何定义贝伐单抗对铂的敏感性？我们仍然以同样的方式定义它。现在6个月了，

我们改变了铂金敏感性的定义，但我们还没有好的数据。一般在化疗结束后6个月。如果您在此期间复发，您将不​​会获得铂金。我们越来越明白，我们应该证明患者是铂类耐药和难治的，特别是如果他们有良好的反应。该患者去毛刺效果不佳，接受了化疗，完全缓解，15 个月内没有复发。我认为这个病人仍然对铂敏感。使用贝伐单抗，你可以说它使 [疾病] 变得更糟。

我在二线治疗中使用的多西他赛不多，但很多人使用。这对神经病很有好处，但我认为疲劳是一个挑战。我的第一选择 [二线治疗] 是铂金加吉西他滨。我们已经发表了在第 1 天和第 15 天使用两种药物的第 2 阶段试验。6 没关系，然后您可以将聚乙二醇 ( ) 用于两种药物。你仍然有血小板减少症，但你没有中性粒细胞减少症。这是可以忍受的。我们只有俄亥俄州立大学的单臂 II 期试验，但这是一个很好的方法。

如果他们健康的话，我在第 1 天和第 15 天开始服用 1000 毫克铂/吉西他滨。如果他们不健康或有骨髓问题，我会给他们 800 毫克。我只服用卡铂 300 毫克。当您添加贝伐单抗时，您也可以在第 1 天和第 15 天添加它。您还会获得两次贝伐单抗。骨髓支持在第 1 天和第 8 天是一个挑战。如果我在临床试验中做，我会在第 1 天和第 8 天做，但在临床试验之外，我会在第 1 天和第 15 天做。

卡铂/紫杉醇很好，但这些患者在 15 个月时进行第二次理发，他们认为，真的，我会再次脱发吗？这个很难（硬。我喜欢每周使用紫杉醇治疗复发，尤其是贝伐单抗。所以我宁愿接受这个并控制神经病变。我们没有 3 双的随机前瞻性试验。 7 年前我在 GOG 上提出了 1，但这还不够，所以我们仍然不知道我们应该做什么。

在欧洲肿瘤学会年会上，欧洲人确实在第一天观察到贝伐单抗与卡铂加吉西他滨和贝伐单抗与卡铂/聚乙二醇化脂质体，并且在第八天多柔比星 (PLD) 7PLD 优于对照组，具有统计学和临床​​意义。这还没有出版，但我很惊讶。当您查看第 1 天和第 8 天的中性粒细胞减少时，剂量强度会随着第 1 天和第 8 天的治疗而稀释。我想这就是卡铂/PLD 表现更好的原因。我认为卡铂/PLD 在我的实践中[在治疗偏好方面] 更高。

现在，这个人有一线贝伐单抗。正如我们刚才所讨论的，我们还没有做过那么多的前线 单马。如果你看一下市场数据，30% 到 40% 的患者在贝伐单抗获得批准之前就使用了它。我们怀疑这将上升到大约 50% 到 60%。现在使用它的人比不在一线的人还多。

如果你在前线使用它，你会回来吗？

”

正如我之前所说，我们将很快发布数据，表明它继续显示出益处。我们在 8 年前回顾性地发表了这篇文章，向您展示我们继续从中受益。同样，这只是对我们实践的回顾。我们现在有前瞻性数据来支持这一点。我一定会再次去贝伐单抗。

使用维持治疗的基本原理是什么以及有哪些选择

”

该患者有部分反应。过去，我只是用细胞毒性双加或减贝伐单抗治疗并坚持下去，直到她求我停止。她仍然患有可测量的疾病，并且她的 CA 125 仍然升高。如果病人开始被殴打，你必须让她休息一天。希望这些人能活 3 到 5 年，具体取决于我们的人口状况。

我们从贝伐单抗和 PARP 抑制剂试验中获得的数据表明] 即使您患有持续性疾病并且只有部分缓解，[患者] 也明显受益于维持治疗。我使用批准用于卵巢癌的所有 3 种药物： ( )、 ( ) 和 。该适应症的讨论最少的影响是，这是我们第一次有卵巢癌药物的体细胞适应症。我从来没有将 NGS 的组织发送到 100%，至少对于 HRD。由于在欧洲的检测呈阳性，帕唑帕尼 ( ) 也在 NCCN 指南中。有几个美国网站涉及，但它是第三类（在 NCCN 指南中），在美国很难获得报酬。它不是一种容易获得的药物，很少使用。

我试图根据哪些数据做出决定。如果你说它很笨重，那么唯一能检测到这一点的药物就是。对于所有其他药物，临床试验中患者的身高不应超过 2 厘米。我认为现在更有趣的问题是：我们如何处理铂敏感复发？一类有三种药，另一类有四分之一。我们如何决定？我不知道答案。

哪些患者符合 PARP 抑制条件

”

如果您查看海洋试验，我们知道在细胞毒性中添加贝伐单抗可使我们的完全缓解率提高约 30%。 8 问题是没有数据支持更换维持药物。我认为我们将[开始关注这个]，因为目前的随机前瞻性试验是要走的路。

在野生型患者中，我确实使用了 PARP 抑制。我认为这是我唯一一次可以给非突变患者服用 PARP 抑制剂。当然也有患者受益于野生型 PARP 抑制。

你认为PARP抑制的毒性是什么

我目前正在与我的患者一起解决这个问题。超过一半的受试者需要减少剂量。但是，您仍然会受益。我学到的一件事是你必须带着抵抗把他们送回家。他们可以打电话，但给自己留下电话。他们中的许多人已经拥有它们，并且因为他们一直在接受细胞毒性治疗，所以教育他们服用它们。我倾向于在减少剂量之前使用抗生素。

问题是他们每天或每天两次服用昂丹司琼。他们便秘了，然后你就追了。所以我觉得减少剂量很有趣。

大多数毒性是 2 级，我们会看到一些 3 级。当他们说耐受性良好时，您不会看到很多三级毒性，但您会看到很多二级 AE。我在 [GI 事件] 之前减少剂量的主要原因是疲劳。 [病人] 会有非常严重的疲劳。我有一个病人非常活跃，不能下床去教堂。我认为重要的是要教育他们给我们打电话，不要呆在家里一个月，也不要离开沙发。我将立即开始我的教育。

血液学 AE 是真实存在的，尤其是尼拉帕尼。 引起的血小板减少症是深刻而真实的。如果您看到血小板落在上面，请不要等到下周。坚持治疗并重复。问题是我们的护士没有受过培训。他们看到超过 100 个并认为他们很好。如果他们从 190 到 105，他们就会进入坦克。下一个是 10。

您将如何处理该患者的贫血症

”

我减少剂量的第三个原因是贫血。我需要输血。我曾经使用这些方法进行治疗，并且我已经学会了大多数需要减少剂量的艰难方法。在这种情况下，她被减至 500 毫克。

引用：

"EM、Lin KK、Oza AM 等。复发性铂敏感高级别卵巢癌的治疗（第 1 部分）：一项国际、多中心、开放标签、2 期试验。柳叶刀肿瘤学。2017 ; 18(1）:75-87.doi: 10.1016/-2045(16）-9. RL, Oza AM, D et al; . 维持治疗在复发性卵巢癌中()：一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验。柳叶刀。2017;390():1949-1961。doi:10.1016/ -6736(1< @7）-6. TJ, AM, J 等；研究者。贝伐单抗治疗卵巢癌的 3 期临床试验。2011;365(26）:2484-2496 .doi:10. 1056/.RL, MF, TJ, et al. 贝伐单抗和紫杉醇-卡铂化疗和复发性铂敏感卵巢癌的继发性血细胞减少症（NRG 肿瘤学/妇科肿瘤学组研究）GOG-0213）：多中心、开放-标签、随机、3 期试验。

柳叶刀肿瘤。 2017； 18(6）:766-791.doi:10.1016/-2045(1<@7）-6.L、M、E 等人。贝伐单抗在卵巢治疗中的作用：癌症：关键III 期研究回顾。2017;8(<@7）:-1240 doi:10./.. , V, , et al. 吉西他滨、卡铂和贝伐单抗的 II 期研究铂敏感复发性卵巢癌。2014;134(2）:262-:10.1016/j..2014.05.030. J, Dean AP , K, et al. 卡铂/聚乙二醇化脂质体阿霉素/贝伐单抗 (CD-BEV) 与卡铂/吉西他滨/贝伐单抗 (CG-BEV) 比较。一项前瞻性随机 III 期/GCIG 组间研究（AGO 研究组，AGO 奥地利， , , ). 来自：2018 年欧洲医学肿瘤学会会刊；2018 年 10 月 19-23 日；德国慕尼黑。摘要 933O. C, SV, Gove BA, et al.: A , -,安慰剂对照 III 期化疗联合或不联合贝伐单抗治疗铂敏感复发性卵巢上皮细胞的临床研究，原发性，或输卵管癌。 2012;30(1<@7）:2039-2045.doi:10.1200/JCO.2012.42.0505