文中：索拉菲尼治疗肝癌的药理机制

索拉非尼治疗肝癌的不良反应综述 杨曼 齐兴顺 韩红（第四军医大学西京消化内科医院介入放射科，西安 ２）摘要：索拉非尼可显着改善晚期肝癌患者的预后，主要通过拮抗血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体抗血管生成靶点，通过抑制Raf直接抑制肿瘤生长而发挥抗肿瘤作用。 /MEK/ERK信号通路。然而，频繁出现的索拉非尼相关不良反应会影响患者的生活质量。本文简要介绍了小分子靶向药物索拉非尼治疗肝癌的药理作用机制，并总结了常见的不良反应。与索拉非尼有关的反应 反应的发生率、特点、防治措施及注意事项指出与索拉非尼相关的不良反应与抗肿瘤疗效有关。认为临床医生应充分权衡索拉非尼治疗肝癌患者不良反应的利弊。关键词：索拉非尼；癌症，肝细胞；副作用;男人，qi，han。 ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ －ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ａｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｆ ／ＭＥＫ／ＥＲＫ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｔｏ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ．Ｈｏｗｅｖｅｒ， ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ′ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｉｓ ｃｏｍｐｒｏ-ｍｉｓｅｄ ｂｙ ｆｒｅｑｕｅｎｔ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ －ｒｅｌａｔｅｄ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔｓ．Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌ​​ｏｇｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ综述了小分子靶向药物索拉非尼治疗HCC，常见索拉非尼d相关不良事件的发生率、特点、预防和治疗。此外，还阐明了索拉非尼相关不良事件与索拉非尼抗肿瘤作用之间的关系。建议临床医生在使用索拉非尼治疗HCC时应综合考虑利弊。关键词：索拉非尼；肝癌，肝细胞癌；不利影响;审查 doi：10.3969/j。岛礁1001-5256.2014.03.021 收稿日期：2013-04-22；修订日期：2013-05-27。

作者简介：杨曼（1988-），女，主要从事介入治疗联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌。通讯作者：韩红，E-mail：@。 com。肝癌是严重威胁人们生命健康的恶性肿瘤。在我国，肝癌的发病率为26.68/10万（男性39.42/10万，女性13.63/10万），发病率仅次于肺癌[1]。 近年来，针对肿瘤根除的疗法（手术、放化疗、局部治疗等）在肝癌的治疗中取得了一定的疗效。肝移植患者的5年生存率达到60%～80%，肝癌切除患者的5年生存率达到30%。 ∼60%，射频消融 30%-40%，经导管动脉内化疗栓塞 20%-30% [2]。然而，肝癌的高转移和复发率也限制了这些方法的疗效。索拉非尼是一种小分子靶向药物，主要通过拮抗血管内皮生长因子（VEGF）受体发挥抗肿瘤作用。 [3]，其治疗肝癌的疗效已被两项全球多中心、随机、双盲临床试验证实[4-5]。然而，大量患者在服用索拉非尼时会出现药物不良反应，需要减少剂量或停药。因此，如何处理与索拉非尼相关的不良反应，将有助于提高患者依从性，保证治疗的连续性，提高患者的生活质量[6-8]。

本文以“索拉非尼”、“临床试验”和“肝细胞癌”为主题词，在 数据库中检索相关临床试验。回顾性研究了常见药物相关不良反应的发生率、特点、相应的防治措施，以及索拉非尼相关不良反应与抗肿瘤疗效的相关性。 1、不良反应的发生率、特点、防治措施根据严重程度，不良反应分为致死性和非致死性两类。致死性不良反应定义为索拉非尼治疗导致的死亡，包括充血性心力衰竭、脑梗塞、出血、肝衰竭、肠穿孔、心肌梗塞、肺衰竭/呼吸衰竭、肺梗塞、败血症、猝死等[9- 11]。致命性不良反应的发生率非常低，在美国仅为 0.3% [12]。一项荟萃分析包括索拉非尼治疗癌症的 II 期和 III 期前瞻性随机对照试验，结果显示，接受索拉非尼治疗的患者致死性药物不良反应的发生率为 1.4% [95% CI]。 : 0.6 至 3.2]。与空白组或其他药物对照组相比，索拉非尼致死性不良反应的相对风险为2.68（95% CI：1.11-6.4５）[9]。另一项关于VEGF受体抑制剂治疗的荟萃分析）晚期肿瘤相关死亡率显示，与对照组相比，索拉非尼致死性不良反应的相对风险为1.85（95%CI：1.10-3.5%）。1３）[10]。

1 项包括 2109 人服用 872 种临床肝胆疾病，第 30 卷，第 3 期，2014 年 3 月，J Clin，Vol. 30 3 月 3 日。一项对 2014 万癌症患者使用索拉非尼的研究表明，3 级或更高级别的出血发生率为 2.2%（95% CI：1.3 至 3。６））。其中，索拉非尼治疗肝癌致死性出血事件1例为颅内出血[11]。但索拉非尼治疗晚期肝癌的两项随机对照研究（和）并未报告致命性不良反应的发生[4-5]，原因是患者更容易发生严重出血事件，如年龄较大和身体虚弱被排除在外。此外，索拉非尼联合化疗对肝癌患者的出血风险将进一步增加。这主要是因为化疗药物对骨髓有抑制作用，因此，在临床应用索拉非尼时，医生应及早评估危险因素，及时监测，以降低出血风险。严重并发症的发生。索拉非尼引起的非致命性不良反应包括皮肤毒性、胃肠道反应、全身反应、血管功能障碍等不良反应。皮肤毒性包括手足皮肤反应、皮疹/脱屑、散射、瘙痒、脱发、皮肤干燥、甲下出血等；胃肠道反应包括腹泻、恶心/呕吐、便秘、胃炎、出血、食欲不振等；全身性不良反应包括疲劳和体重减轻；心血管疾病主要是指高血压血压；其他不良反应包括声音嘶哑、发热、疼痛、口腔溃疡等。

根据严重程度，每种不良反应可分为四个等级[13]。 一、二级不良反应为可耐受不良反应，而三、四级反应更为严重，对治疗的连续性影响显着，甚至增加患者体能状态评分。在欧美完成的索拉非尼治疗晚期肝癌的研究中，最常见的不良反应为腹泻、乏力和手足皮肤反应，发生率分别为39%、22%和21 ％， 分别;严重不良反应为腹泻。 、手足皮肤反应和疲劳，发生率分别为8%、8%、4%；不良反应减少或停止治疗的患者分别占26%和38%[5]。在亚太地区完成的索拉非尼治疗晚期肝癌的东方研究中，最常见的不良反应为手足皮肤反应、腹泻和脱发，发生率分别为45%、25%和分别为 24%；严重不良反应为手足皮肤反应、腹泻和疲劳的发生率分别为10%、6%和3%[5]；因不良反应减量或停药的患者分别占36%和19%[4-5]。上述结果表明，索拉非尼治疗不同种族肝癌患者时，不良反应发生率相似，因不良反应中断治疗率较高。此外，最近的一项研究也证实，因对索拉非尼相关不良反应不耐受而减少剂量的患者高达 44%（133/29６）[14]。因此，对于这些适当的管理和治疗不良反应将有助于提高患者的依从性并确保治疗的连续性。

表1总结了索拉非尼常见不良反应的发生和治疗。手足皮肤反应是一类与索拉非尼相关的特定皮肤毒性。一项对 4020 名接受索拉非尼治疗的癌症患者的荟萃分析显示，手足皮肤反应的发生率为 33.8%。与对照组相比，索拉非尼引起的手足皮肤反应的相对风险为 6.6（95%CI：3.7-11.７））。严重手足皮肤反应（3级）发生率为8.9%（95%CI：7.3-10。７）[15]。手足皮肤反应通常在服药后3-6周出现，尤其是在最初的1-2周，主要症状包括角质细胞增厚、老茧、蜕皮、麻木、红斑、起泡、烧灼感、发红、疼痛、皲裂等，手足皮肤反应压力区的症状往往表 1 索拉非尼常见不良反应发生率及防治不良反应发生率(%) 皮肤毒性治疗 皮疹 16-30 避免阳光直射，涂抹保湿霜、尿素软膏和芦荟维拉汁涂抹患处 脱发 4 P. 7-24 胃肠道反应目前尚无标准治疗 腹泻 25-39 盐酸洛哌丁胺和蒙脱石粉 恶心/呕吐 5.3~11.4 甲氧氯普胺、苯海拉明联合地塞米松、昂丹司琼可考虑用于严重呕吐，注意补液，全身反应乏力20.1～22，注意休息，心血管阻塞性高血压必要补液1z.6-18.8卡托普利等，氯沙坦，避免使用地尔硫卓、维拉帕米等血细胞减少症31-73集落刺激因子 肝损伤 <1。保肝药物和化疗药物的使用、基线神经病变或皮疹的发生等因素，但均与肿瘤坏死因子（TNF）α、VEGF、基因，尤其是TNFα基因的表达有关[17-18]。

索拉非尼治疗后1个月内TNFα的高表达对严重手足皮肤反应的发生更为重要[18]。对患者进行患者教育指导和皮肤护理保护，可有效预防手足皮肤反应的发生。对于出现此类不良反应的患者，建议穿棉袜、软垫等保护足部，并在患处涂抹尿素软膏和芦荟汁或乳液，以缓解症状。对于有严重足部老茧的患者，足科医生可以帮助治疗。皮疹是索拉非尼服药后的早期不良反应，一般在服药后7～10天出现，主要表现为面部T区或四肢、躯干部位出现痤疮样皮疹和斑丘疹。 ，其严重程度也可以随着治疗和时间的推移而改善。其发生可能与皮肤细胞中表皮生长因子受体的过度表达有关，药物在治疗肿瘤时也能到达皮肤上的相关受体[7]。 和东方研究报告的皮疹发生率分别为 16% 和 30% [4-5]。使用保湿霜、避免阳光直射、使用尿素软膏和芦荟汁可以预防或缓解皮疹相关症状，改善皮肤状况；当病变呈弥漫性且患者不能耐受时，口服抗生素（强力霉素，100 mg/d，3至6周）对许多患者有效；当皮疹严重并发生感染时，使用抗生素可以帮助改善症状 [7]。腹泻是最常见的胃肠道症状，可以通过清淡饮食和减缓食物通过胃肠道的速度来预防。

对于严重腹泻，索拉非尼相关不良反应的治疗指南建议使用止泻药（盐酸洛哌丁胺）972 等人。索拉非尼与黏膜保护剂（蒙脱石粉）治疗肝癌的不良反应。对于严重脱水的患者，及时补充水和电解质，防止水电解质失衡。腹泻的原因尚不清楚。最近的研究表明，药物性胰腺外分泌功能障碍可能与腹泻的发生有关[19]。恶心呕吐可通过调整饮食来缓解，如饭前1小时或饭后2小时服药，或少食多餐。当症状较重，上述方法无法改善时，指南建议考虑使用药物，如轻度至中度恶心呕吐，考虑服用甲氧氯普胺、苯海拉明联合地塞米松等；严重者使用5-HT3受体拮抗剂（昂丹司琼等），并注意补液。一过性高血压不需要特殊治疗，但当血压超过160/100 mmHg时，应给予相应的降压治疗。指南中推荐的常用降压药是血管紧张素转换酶抑制剂，如卡托普利，和血管紧张素 II 受体阻滞剂，如氯沙坦。但应注意应避免使用钙拮抗剂，如地尔硫卓和维拉帕米。由于索拉非尼在肝脏中主要被细胞色素氧化酶分解，应用钙离子拮抗剂会抑制其代谢途径，导致索拉非尼在患者体内蓄积，增加其毒副作用。

虽然脱发是索拉非尼常见的皮肤不良反应，但目前尚无有效的防治方法。药物相关性脱发是可逆的，停药后会长出新头发[7]。血细胞减少和肝损害也是常见的两种不良反应，使用集落刺激因子和保肝药物可以改善相关不良反应。对于所有的不良反应，当干预无效时，可以通过减量或停药来减少不良反应对患者的影响。 2 不良反应与治疗效果的关系 索拉非尼相关的不良反应可能是肝癌患者生存的预测指标[20]。宋等人。 [21]发现服用索拉非尼的肝癌患者的不良反应是生存的保护因素（风险比：0.345，95% CI：0.120-0.99１）。1项中国研究也表明，随着严重程度的不良反应，患者的生存时间将显着延长 [22]。 等人的研究 [23] 包括 65 例肝癌患者，以及 29 例皮疹和手足皮肤对影像学反应的时间无不良反应患者的影像学进展为 8.1 个月，无不良反应患者的影像学进展时间为 4 个月（具有统计学意义的差异）。一项日本研究纳入了 94 名 HCC 患者，其中 58 名出现了皮肤毒性。出现手足皮肤反应、皮疹、瘙痒、脱发等症状的患者生存时间为16.8个月，而无这些症状的患者生存时间仅为5.9个月[24]。

另一项日本研究报告了高血压与生存率之间的关系。结果显示，高血压患者和非高血压患者的生存时间分别为18.2个月和4.5个月[25]。其他研究报道了腹泻与肝癌患者预后之间的关系。 36例腹泻患者的生存时间为14.1个月，而76例无腹泻患者的生存时间仅为7.1个月[26]。这些发现表明，索拉非尼相关的不良反应可能是早期预测抗肿瘤疗效的替代标志物。然而，索拉非尼的副作用和疗效的潜在机制仍不清楚。大多数学者认为，当索拉非尼与肿瘤组织中的受体结合时，正常器官中相应的受体也会与之结合，因此在抗肿瘤的同时也会产生相应的不良反应[27]。由于目前的研究大多为回顾性研究，不良反应能否作为抗肿瘤作用的可靠指标仍需前瞻性研究的验证和支持。 3 结论 索拉非尼的抗肿瘤疗效毋庸置疑，但药物相关不良反应频发影响患者生活质量。回顾性研究还表明，与索拉非尼相关的不良反应预示着更好的抗肿瘤疗效。因此，临床医生应充分权衡索拉非尼治疗肝癌患者不良反应的利弊。参考文献： [1] 陈金刚．中及其初等在［J］． J Clin, 2012, 28 (4）: 256-260. (in) 陈建国. 中国肝癌发病趋势及一级预防[J]. 临床肝胆病杂志, 2012, 28 (4）) @>: 256 - 260. [2] TANG ZY. 21st: the [J]. J Clin, 2012, 28 (4）: 241 -242. () 唐兆友. 肝癌在中国的临床挑战21世纪[J]. 临床肝胆疾病杂志, 2012, 28 (4）: 241-242. [3] LM, DJ. VEGF-:-抗-[J]. Nat Rev, 2008, 8 (8）: 579-591. [4] JM, S, V, et al. [J]. N Engl J Med, 2008, 359 (4）: 378-390. [5] AL , KANG YK, CHEN Z, et al．and in the Asia – with ad-: a III, –, – [J]., 2009, 10 (1）: 25-34. [6] R, A, C, et al. for evi - - for the and - foot skin (HFSR) by the s (MKI) [J]., 2009, 14 (3）: 291-302. [7] C, JC, A, et al. side-of and [J]. Lan-cet, 2005, 6 (7）: 491-500. [8] J, B, J, et al. of the of, a [J]. Arch, 2008, 144 (7）: 886-892. [9] F, JE Y, C, et al. Meta - for the and risk - in with ty...