本文CT引导下经皮肺穿刺活检病理示腺癌（右肺）

本文首发于《中华内科学》2018年第2期

患者为 61 岁男性。2017年2月因咳嗽8个多月、胸闷3周入院。他吸烟30年，每天1包，戒烟8个多月。2016年5月，患者因咳嗽咳痰到当地医院就诊。胸部CT示左下叶肿块5.7 cm×3.2 cm，双肺多发转移灶，左肺门及纵隔淋巴结肿大（图1）。后来, CT 引导下经皮肺活检示腺癌, 表皮生长因子受体 (EGFR), 间变性淋巴瘤激酶 (ALK), pro-c-ros 癌基因 1 酪氨酸激酶 (ROS1) 基因为野生型。腹部超声检查，增强头颅MRI和骨扫描未见转移灶。诊断：左下叶腺癌（右肺）IV期。2016年6月4日培美曲塞（第1天）化疗，7月3日培美曲塞（第1天）+卡铂（第1天）化疗，胸部复查CT示左下叶大小占位病灶、双侧肺转移和纵隔淋巴结与之前相似，评估稳定。2016年8月1日，培美曲塞（第一天）+卡铂（第一天）。1 天）+ 贝伐单抗 400 mg（第 1 天）化疗，培美曲塞 800 mg（第 1 天）+ 卡铂 650 mg（第 1 天）化疗 9 月 1 日，10 月 10 日给予培美曲塞 800 mg（第 1 天）化疗。11月24日胸部CT示左下肺病灶7.7 cm×4.5 cm，评估进展（图2）.

2016年12月验血显示EGFR()基因拷贝数扩增至4.13，染色体位置。从 12 月 23 日起，口服阿法替尼 40 mg，每日一次。2017年1月16日胸部CT示左下肺有约7.0 cm×5.0 cm肿块，评估病灶稳定（图3）.患者2017年1月23日）阵发性咳嗽，痰白粘稠，胸闷气短，无寒战、发热、咯血、腹痛、腹泻。1月30日，患者到当地医院做X光检查，发现右肺有渗出性改变，给予头孢喹肟1g。每8小时静脉滴注一次，左氧氟沙星0.5g，每天一次，静脉滴注1周，咳嗽不缓解，而胸闷和胀气促进了行为的恶化。2月6日至I医院急诊。入院体检：体温36.8℃，脉搏112/min，呼吸33/min，血压137/89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脉搏血氧饱和度（SpO 2）44%（吸入空气），皮肤和嘴唇发绀，双肺呼吸音粗，双下肺可闻罗音。血常规检查，白细胞计数19. 48×109 /L，中性粒细胞计数17.39×109/L，中性粒细胞比率0.893，C反应蛋白47.79 mg/L。动脉血气分析，pH值7.198，动脉血二氧化碳分压（）57 mmHg，动脉血氧分压（PaO2）61.7 mmHg（面罩氧气6 L/min），

给予亚胺培南-西司他丁抗感染治疗（每 8 小时 500 毫克）。2月7日，患者动脉血氧饱和度逐渐下降，最低为65%。床旁胸片示双肺渗出性改变，均在右侧，左下肺有一圆形高密度肿块，大小5.6 cm×< @5.2 cm（图4）。气管插管呼吸机辅助通气[同步间歇指令通气模式，潮气量400 ml，呼吸频率14次/min，压力支持14（1=0.098 kPa)，氧浓度90%]，SpO2 90%，氧合指数68.56 mmHg，床旁支气管镜示左下叶支气管受压狭窄，其余气道无明显异常，收集少量粘稠分泌物，并进行细菌、真菌、涂片和培养。痰涂片未发现细菌和真菌。考虑到阿法替尼相关的间质性肺炎，加用了静脉注射甲基强的松龙（80 mg，每 8 小时一次，3 天）。氧合指数逐渐好转。2月11日SpO2为94%（吸入氧浓度为60%），复查血常规，白细胞计数21.37×109/L，中性粒细胞计数1< @9.48×109/L，中性粒细胞比0.912，床边X线片示双肺渗出性改变较前有所进展（图5）。随着患者氧合指数逐渐好转后，甲泼尼龙减至40mg，每8小时静脉注射一次，连用3天。

同日复查胸部CT示双肺透明度降低，双肺多发囊性透亮影，肺间隔增厚，边缘模糊，左肺下叶肿块影，纵隔及左肺门淋巴结肿大（图6）@ >. 继续用甲基强的松龙 40 mg 每 8 小时治疗，亚胺培南和西司他丁 500 mg 每 8 小时治疗。2 月 14 日复查 C 反应蛋白 26.2 mg/L；动脉血气分析， pH值7.35，PaO2 79 mmHg，57.9 mmHg（吸入氧浓度70%，氧合指数96.5 mmHg），拔除气管插管，停止机械通气，换成高流量加温加湿氧疗（温度31℃，流量30L/min，吸入氧浓度60%），甲泼尼龙减至40mg，每12小时1次，静脉注射患者主诉胸闷气短逐渐好转，2月17日复查床旁X线胸片（图20mg， 1次/晚口服，加吡非尼酮（，3次/d）和乙酰半胱氨酸（0.6g，3次/d）治疗。2月21日，A泼尼松龙减至16mg，1次早/早，或8mg，1次/晚。2月23日，患者出现胸闷气短，复查血常规，白细胞计数42.1×109/L，中性。粒细胞比率0.946，血沉22 mm/1h，C反应蛋白36.9 mg/L，降钙素原(PCT)0.099 ng/L；动脉血气体分析，pH 7.42, PaO2 36.4 毫米汞柱，65.1 毫米汞柱。

床旁X线胸片示双肺纹理稍紊乱，呈网状，两肺散在有斑片状模糊阴影，较前增加。气管插管呼吸机辅助通气（同步间歇指令通气模式，潮气量380 ml，呼吸频率14次/min，压力支持14，氧浓度100%），甲泼尼龙40 mg，每12小时1次，静脉输注，替加环素100 mg，每12小时一次，静脉滴注，克拉霉素0.25 g，2次/d，胃管注射抗感染治疗，患者于2月25日因呼吸衰竭死亡。

讨论

阿法替尼是第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），目前作为EGFR外显子19缺失或外显子21替代突变晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗药物[1]。它与 EGFR（HER1 或）、HER2 和 HER4 的激酶结构域共价结合，不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化，下调 ErbB 信号传导，并抑制肿瘤生长。目前，第一代EGFR-TKI引起间质性肺炎的报道较多，但阿法替尼引起的间质性肺炎国内外报道较少。该患者在口服阿法替尼治疗 31 天后出现急性呼吸困难。血气分析显示低氧血症。胸部 CT 显示双肺弥漫性间质改变。没有心力衰竭、肺部感染、或肿瘤进展导致癌症。根据淋巴管炎，结合患者用药史，考虑阿法替尼引起急性间质性肺炎。

出现药物相关性间质性肺炎（4级），停止阿法替尼治疗，最终恢复使用抗生素和糖皮质激素（以下简称激素）[6]；阿法替尼组2例（2/398）患者出现药物相关间质）停药后仍死亡[7]。一项对 3 865 名接受阿法替尼治疗的患者的研究发现，阿法替尼导致严重的肺毒性事件（包括间质性肺炎、肺炎、过敏性肺泡炎和急性呼吸窘迫综合征）发生在 1.5% 的患者中0.4 % 死亡[8]。然而，文献没有描述单独使用阿法替尼的药物相关药物相关作用。间质性肺炎的发病率和死亡率。此外，

2016 年，Yoo 等人。[10] 报告了一例在口服阿法替尼治疗 6 天后发生的急性致死性间质性肺炎病例。给予患者大剂量皮质类固醇（甲基强的松龙 500 mg/d，3 天）进行治疗。经过20天的广谱抗感染治疗，患者死于呼吸衰竭。等[11]报道​​一名患者口服阿法替尼 57 d 后出现严重间质纤维化，该患者接受了甲泼尼龙（1 000 mg/d，3 d）静脉滴注进行脉冲治疗。此后每周给予一次脉冲治疗，连续3周，继以强的松龙1 mg·kg-1·d-1序贯口服2周，然后逐渐减量。治疗5个月后，患者间质性肺疾病影像学检查明显好转，肺功能恢复正常。患者肿瘤再次增大后，调整治疗方案为顺铂联合培美曲塞化疗。该患者在口服阿法替尼治疗 31 天后出现间质性肺病。入院后接受大剂量激素休克和广谱抗感染治疗。片子显示右肺渗出情况比以前好，但患者在激素逐渐减量期间再次出现胸闷、气短，大剂量激素无法逆转，最终死于呼吸衰竭. 他接受了大剂量类固醇休克和广谱抗感染治疗。片子显示右肺渗出情况比以前好，但患者在激素逐渐减量期间再次出现胸闷、气短，大剂量激素无法逆转，最终死于呼吸衰竭. 他接受了大剂量类固醇休克和广谱抗感染治疗。片子显示右肺渗出情况比以前好，但患者在激素逐渐减量期间再次出现胸闷、气短，大剂量激素无法逆转，最终死于呼吸衰竭.

由于阿法替尼引起间质性肺病的病例较少，其发病机制尚未见文献报道，其他EGFR-TKI药物引起间质性肺病的机制可参考。表皮生长因子是维持气道上皮更新和修复的重要调节因子，EGFR-TKI对EGFR酪氨酸激酶的作用不仅抑制肿瘤组织中EGFR的活性，而且抑制气道上皮细胞的生长并修复损伤，导致间质性肺炎。此外，吉非替尼相关间质性肺炎可能仍与药物在肺内直接代谢引起的毒性损伤和药物引起的免疫反应有关[12,13]。

间质性肺炎是EGFR-TKI罕见且严重的不良反应。因此，临床医生在设计患者治疗方案的过程中，应考虑老年吸烟男性、既往肺间质纤维化、肺基础功能差、无化疗史、血清白蛋白降低、既往靶向药物治疗后药物相关差异等。 . 对于间质性肺炎患者，必须严格评估间质性肺炎的风险[8]。对于接受过EGFR-TKI靶向治疗的患者，需告知患者出现呼吸困难、咳嗽等情况应及时就医。如果发现弥漫性肺间质改变，在排除其他疾病后，应考虑EGFR-TKI引起肺纤维化的可能。目前对继发于 EGFR-TKI 的间质性肺炎的治疗包括立即停用 EGFR-TKI、大剂量激素脉冲治疗和必要时机械通气。虽然EGFR-TKI相关间质性肺炎的发病率较低，但由于其治疗效果差、死亡率高，临床医生必须提高警惕。

（参考省略）