非小细胞肺癌患者出现脑转移的四大治疗药物：靶向药物

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20%~65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，这是最常见的脑转移类型。这些患者的自然平均生存时间仅为1至2个月。肺癌脑转移患者的治疗应以脑转移的全身治疗为主，包括手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、化疗和分子靶向治疗。今天小编就来总结一下非小细胞肺癌患者脑转移的四大治疗药物：靶向药物、PD-1/PD-L1单克隆抗体、抗血管生成药物、化疗药物等。

第 01 部分

EGFR突变伴脑转移，怎么办？

国内已有多款EGFR-TKI靶向药物上市，但对于脑转移患者，不同EGFR-TKI的颅内缓解程度不同。患者的选择是什么？

首选第三代EGFR-TKI药物，其次是第一代EGFR-TKI，最后是第二代EGFR-TKI。

第三代EGFR-TKI，包括奥希替尼、阿美替尼和福美替尼，均显示出良好的控制患者脑转移的疗效。

#奥希替尼

研究结果显示，奥希替尼一线治疗EGFR突变脑转移患者的中位PFS获益明显优于第一代EGFR-TKI（19.1和10.9 个月）。

研究结果显示，奥希替尼治疗的 EGFR 突变阳性患者的中位颅内 PFS（分别为 11.7 和 5.6 个月）和颅内 PFS 内部 ORR（70 %和31%）明显高于培美曲塞联合铂类化疗组。

奥希替尼在治疗软脑膜转移瘤方面优于其他EGFR-TKI、化疗、鞘内化疗、免疫治疗和全脑放疗。

● 研究结果显示，对于既往第一代或第二代EGFR-TKI后进展的脑膜转移晚期患者，后续奥希替尼治疗的颅内ORR为62%，颅内缓解时间为15.2 个月。

● 另一项针对软脑膜转移和EGFR基因突变阳性患者的研究显示，奥希替尼治疗组的OS明显延长（分别为17.0和5.5个月，P< 0.01），与EGFR突变状态无关。

阿美替尼和福美替尼均为国产第三代EGFR-TKI，脑转移患者均纳入II期关键注册临床研究。

#阿美替尼

EGFR突变阳性脑转移患者颅内ORR为60.9%，颅内DCR为91.3%。中位颅内 PFS 为 10.8 个月。

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EGFR突变阳性脑转移患者颅内ORR为65.2%，颅内DCR为91.3%，未达到中位颅内PFS； 160 mg剂量组颅内ORR为84.6%，未达到颅内中位PFS。中位 PFS 为 19.3 个月。

第一代 EGFR-TKI 包括吉非替尼、厄洛替尼和 EGFR 克替尼。

包括阿法替尼和达克替尼在内的第二代 EGFR-TKI 对 EGFR 基因敏感突变脑转移患者的颅内疗效数据很少。其中，LUX-研究表明，阿法替尼与吉非替尼治疗EGFR敏感突变脑转移患者的OS差异无统计学意义。

达克替尼的研究不包括脑转移患者。因此，目前尚缺乏达克替尼治疗脑转移瘤的证据。

第 02 部分

ALK融合阳性肺癌脑转移患者该怎么办？

患者 ALK融合基因阳性率约为5%。中国患者ALK融合基因的阳性率约为3%～11%。目前在中国获批上市的ALK-TKI包括克唑替尼、艾乐替尼、利替尼和恩沙替尼。对于ALK融合基因阳性且有脑转移的患者，优先推荐二代ALK-TKI，如艾乐替尼、色瑞替尼、恩沙替尼等进行治疗。与-TKI相比，克唑替尼对颅内转移瘤的疗效较差。

#艾乐替尼

阿来 替尼与克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性晚期脑转移患者的III期临床研究结果显示，艾乐替尼的颅内ORR为81%，颅内缓解持续时间(DOR) 为 17.3 个月；克唑替尼的颅内 ORR 为 50%，颅内 DOR 5.5 个月。此外，一项研究汇总分析显示，在克唑替尼耐药后，艾乐替尼 II 期临床研究中脑转移患者的结果。艾乐替尼颅内ORR为64%，颅内DOR为1.0.8个月。

#色瑞替尼

色瑞替尼的系列研究包括不同比例的脑转移患者，颅内 ORR 范围为 30% 至 70%。研究表明，ALK阳性和脑膜转移患者的颅内ORR为20%。

#恩沙替尼

在克唑替尼治疗后进展的 ALK 融合基因阳性脑转移患者中，恩沙替尼显示颅内 ORR 为 70%。

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布加替尼在接受克唑替尼治疗的 ALK 阳性脑转移患者中的一项 II 期临床研究显示，一个亚组脑转移患者分析结果显示，克唑替尼治疗后进展的脑转移患者的颅内 ORR在 90 mg 剂量组中为 42%，在 180 mg 剂量组中为 67%。一项布加替尼和克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性脑转移患者的III期临床研究显示，布加替尼组和克唑替尼组的颅内ORR分别为78%和29%。

#劳拉替尼

劳拉替尼一线治疗ALK融合基因阳性脑倒置患者的III期临床研究显示劳拉替尼组颅内ORR在克唑替尼组中颅内ORR为23%，颅内CR率为 8%。

第 03 部分

ROS1突变融合阳性肺癌脑转移患者，我该怎么办？

大约 1% 到 2% 的患者有 ROS1 融合基因。

#克唑替尼

克唑替尼是目前中国唯一获批的ROS1-TKI，可作为脑转移患者的治疗选择。

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ALKA-372-001、-1和-2临床研究总结结果显示，恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性脑转移患者的颅内ORR为55.0%。

第 4 部分

EGFR/ALK/ROS1阴性肺癌脑转移患者，

我该怎么办？

01

抗血管生成药物

贝伐单抗联合化疗对非鳞状脑转移患者安全有效。对贝伐单抗治疗的脑转移患者进行的荟萃分析结果显示，与对照组相比，贝伐单抗治疗组的预后更好，贝伐单抗治疗患者的颅内病变和颅内病变具有 ORR。两种 DCR 均优于颅外病变，并且不会增加脑转移患者的出血风险。此外，贝伐单抗对放射治疗引起的脑坏死和脑水肿也有一定的疗效。多项研究表明，贝伐单抗可在一定程度上减轻脑水肿。

02

化疗

以铂类药物为基础，联合培美曲塞、长春瑞滨等药物，可为脑转移患者带来生存获益。有利。 -01 研究包括患有幼稚脑转移的患者。顺铂联合培美曲塞治疗脑转移瘤的ORR为41.9%，颅外病灶的ORR为34.9%，中位OS​​为7.4个月替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪烷化剂，可穿透血脑屏障，对脑转移瘤的控制有很好的效果。但由于样本量较小，尚需进行大规模的III期临床研究进一步证实。

03

PD-1/PD-L1 单克隆抗体

详情请见

●O药≥脑转移患者二线治疗颅内ORR为9%~28.1%，颅内PFS为2.2~3.9个月，中位 OS 范围为 7.5 到 14.8 个月。

● PDL1阳性脑转移患者经K药治疗，颅内ORR达到29.7%！

● T 药物：OAK 研究比较了（PD-L1 单克隆抗体，T 药物）或多西他赛作为脑转移患者二线治疗的疗效。泰珠单抗组和多西他赛化疗组的中位 OS 分别为 16 个月和 11.9 个月。尽管差异无统计学意义，但 组发生了新的脑转移。中位病灶时间明显长于化疗组，分别为未达到和9.5个月。

●研究：I药（PD-L1 mAb，）使脑转移发生率翻倍！

除上述药物治疗外，手术切除、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）对脑补脑转移灶也很重要，联合全身药物治疗可以更好地改善症状和生活提高患者质量，最大限度延长患者生存时间。

参考文献

中国医师协会肿瘤医师分会、中国国际卫生保健交流促进会肿瘤内科分会。中国肺癌脑转移治疗指南（2021年版）[J].中国肿瘤杂志, 2021, 43(3):269-281.DOI:10.3760/112-.

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