2016年国立癌症研究所常见毒性反应术语及分级标准3.0版

以下数据主要来源于本品在晚期肝细胞癌和晚期肾细胞癌临床试验中获得的安全性数据，包括欧洲、美洲和亚洲的数据（见【临床试验】），因为临床试验是在在一项临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与其他临床试验中的发生率进行比较，也不能反映实际观察到的发生率。支持该产品上市的欧美关键临床研究的安全性数据：最常见的不良反应为腹泻、皮疹、脱发、手足皮肤反应（国际医学术语词典（）对应手足感觉迟钝综合征）。表 2 来自 451 名接受索拉非尼单药治疗的肾癌患者与 451 名接受安慰剂治疗的肾癌患者（主要是白种人，包括少数非洲人、亚洲人、西班牙裔和其他人）的试验 表 2：报告的不良反应在试验的一个治疗组中至少有 5% 的患者（使用美国国家癌症研究所通用毒性术语和分级标准 NCI 3. 版本 0） 表 3 来自试验中的索拉非尼 297 名肝细胞癌患者的安全性数据肝癌单药治疗和 302 名肝细胞癌患者接受安慰剂治疗（主要是白种人，包括少数非洲人、亚洲人和西班牙裔）。表 3：试验中任何治疗组中至少 5% 的患者发生不良反应（使用美国国家癌症研究所通用毒性术语和分级标准 NCI 3. 版本 0） 系统器官（）和报告药物的频率- 相关的不良事件（根据欧洲药品管理局 (EMEA) 人用医药产品委员会 (CHMP) 的药物标签指南）。

发病率定义为：非常常见（≥1/10），常见（≥1/10），常见（≥1/100，[1/10） , 罕见 (≥1/1000, [1/100）, 稀有 (≥1/, [1/1000）, 稀有 (≥1/, [1/1000）,未知（无法根据现有数据进行评估）。在每个发病组中，不良反应按严重程度降序排列。一项研究包括 638 名接受索拉非尼的患者（包括 202 名肾细胞癌患者，137 名肝病患者）还评估了安全性在一项针对细胞癌患者和 299 名其他癌症患者的 II 期临床研究中。在接受索拉非尼治疗的患者中，报告的最常见的药物相关不良事件是皮疹 (38%)、腹泻 (37%)、手足-皮肤反应 (35%) 和疲劳 (33%)。在索拉非尼治疗的患者中，(2. 0) 3 级和 4 级与药物相关 不良事件的发生率分别为 37% 和 3% . 有关几种药物不良反应的更多信息充血性心力衰竭：在公司赞助的 cli多项研究显示，服用索拉非尼的患者充血性心力衰竭发生率为 1.9% (N=2276）.在研究（肾癌研究）中，报告的充血性心力衰竭发生率为1.7%和0.7%。在研究（肝癌研究）中，索拉非尼组和安慰剂组的充血性心力衰竭发生率分别为0.99%和0.，@1.1%。

公司赞助的随机对照研究，比较卡铂与紫杉醇 +/- 索拉非尼对 IIIB-IV 期非小细胞肺癌 () 患者的疗效和安全性，由于数据监测委员会未能满足而提前终止其主要终点是延长总生存期。本研究中的安全事件与先前研究中报告的安全事件一致。但在肺鳞状细胞癌患者中，索拉非尼加卡铂加紫杉醇的病死率高于卡铂加紫杉醇单药（HR 1.81, 95%CI 1.19-< @2.74）。这一发现的确切原因尚不清楚。实验室异常 肾细胞癌患者的异常实验室检查（测试）：脂肪酶和淀粉酶升高。12% 的 3 或 4 级脂肪酶升高研究中索拉非尼组的患者和安慰剂组的 7%。索拉非尼组 1% 的患者出现 3 或 4 级淀粉酶 安慰剂组酶升高为 3%。在研究中，胰腺炎发生在451 名服用索拉非尼的患者中有 2 名（等级），安慰剂组有 451 名患者中有 1 名（等级）。低磷血症是一种非常常见的实验室异常，发生在 45% 的索拉非尼组和 11% 的安慰剂组。3 级低磷血症（1 -2 mg/dL) 的发生率在索拉非尼组为 13%，在 pl 组为 3% 组。

索拉非尼组或安慰剂组均未报告低磷血症 ([1 mg/dL) 病例。低磷血症与索拉非尼之间的病因关系尚不清楚。 13% 的索拉非尼组和 7% 的安慰剂组发生 3 级和 4 级淋巴细胞减少；中性粒细胞减少症发生在 13% 的索拉非尼组 5% 和 2% 的安慰剂组；索拉非尼组贫血率为 2%，安慰剂组为 4%；索拉非尼组的血小板减少症 安慰剂组的发生率为 1%，安慰剂组为 0%。肝细胞癌患者的实验室异常（测试）：40% 的索拉非尼组和 37% 的安慰剂组发生脂肪酶升高。两组中 9% 的患者出现 4 级或 4 级脂肪酶升高。 34% 的索拉非尼组和 29% 的安慰剂组出现淀粉酶升高。两组中有 2% 的患者报告了 3 级或 4 级淀粉酶升高。在许多情况下脂肪酶和淀粉酶升高是短暂的，并且在大多数情况下索拉非尼治疗没有中断。服用索拉非尼的 297 名患者中有 1 名发生胰腺炎（2 级）。低磷血症是一种常见的实验室异常。索拉非尼组和安慰剂组分别有 35% 和 11% 发生了这种疾病； 11% 的索拉非尼组发生 11% 的分级磷酸血症 (1-2 mg/dL)；安慰剂组的发病率为 2%。

安慰剂组报告了 1 例 4 级低磷血症 ([1 mg/dL)。低磷血症与索拉非尼之间的病因关系尚不清楚。实验组和对照组的肝功能测试升高具有可比性。 94% 的索拉非尼组和 91% 的安慰剂组出现 AST（天冬氨酸氨基转移酶）升高。 16% 的索拉非尼组和 17% 的安慰剂组出现 3 级或 4 级 AST 升高。索拉非尼组 69% 和安慰剂组 68% 出现 ALT（丙氨酸氨基转移酶）升高。 3% 的索拉非尼组和 8% 的安慰剂组出现 ALT 或 4 级升高。 47% 的索拉非尼组和 45% 的安慰剂组出现胆红素升高。 10% 的索拉非尼组和 11% 的安慰剂组出现 3 级或 4 级胆红素升高。 59% 的索拉非尼组和 47% 的安慰剂组出现血清白蛋白降低。两组均未观察到血清白蛋白降低 3 级或 4 级。索拉非尼组 82.2% 和安慰剂组 82.5% 出现碱性磷酸酶升高。索拉非尼组的碱性磷酸酶升高水平为 6.2%，安慰剂组为 8.2%。两组均未观察到4级碱性磷酸酶升高。

42% 的索拉非尼组和 34% 的安慰剂组出现 INR 增加。 4% 的索拉非尼组和 2% 的安慰剂组出现 3 级 INR 升高。两组均未观察到 4 级 INR 升高。索拉非尼组 47% 和安慰剂组 42% 发生淋巴细胞减少。两组中有 6% 发生 3 级或 4 级淋巴细胞减少。索拉非尼组和安慰剂组分别有 11% 和 14% 出现中性粒细胞减少症。两组中不到 1% 发生 3 级或 4 级中性粒细胞减少症。索拉非尼组 59% 和安慰剂组 64% 发生贫血。两组中有 3% 发生 3 级或 4 级贫血。 46% 的索拉非尼组和 41% 的安慰剂组出现血小板减少症。据报道，索拉非尼组有 4% 的患者出现 3 级或 4 级血小板减少症，而安慰剂组的这一比例不到 1%。亚洲人的安全性数据：该试验是一项在日本进行的索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的非随机、非对照、开放标签 II 期研究，共有 131 名患者接受了至少一种索拉非尼治疗。与欧美关键临床研究相比，试验报告的药物相关不良事件相似，最常见为：脂肪酶升高（56.5%）、脱发（38.@) >9%)、淀粉酶升高 (38.2%)、皮疹/烫伤 (37.4%) 和腹泻 (33.6%)。

该试验是索拉非尼在亚洲（包括中国大陆和台湾）治疗晚期肾细胞癌的多中心、非随机 III 期研究。在接受至少一种索拉非尼治疗的所有 39 名患者中，36 名患者 (92.3%) 出现了与药物相关的不良事件，最常见的是手足皮肤反应 (64.1%) , 脱发 (35.9%), 腹泻 (28.2%), 疼痛 (23.1%), 疲劳 (20.@ >5%) 等. 表 5 列出了发生率至少为 5% 且≥3 级的药物相关不良事件。在所有接受治疗的患者中，10名患者共发生16起严重不良事件（SAE），其中3名患者发生5起事件，经研究者和拜耳总部判断与研究药物有关，但严重程度≤3班级。表 5：试验中至少 5% 的药物相关不良事件，≥3 级（安全性人群分析） 该试验是一项国际多中心、随机、安慰剂对照的索拉非尼治疗亚洲晚期肝细胞癌的对照 III 期试验临床试验，包括中国大陆、台湾和韩国。在接受至少一种索拉非尼治疗的所有 149 名患者中，121 名患者 (81.2%) 出现了与药物相关的不良事件。除了恶心和呕吐外，索拉非尼组的研究者判断的药物相关不良事件发生率显着高于安慰剂组。索拉非尼组最常见的五种药物相关不良事件为：手足皮肤反应（44.3%）、脱发（24.2%）、腹泻（22.） @>8%)、皮疹 (18.8%) 和疲劳 (18.8%)。

表 6 列出了在研究中观察到的发生率≥5% 的药物相关不良事件。表 6：试验期间任何组的药物相关不良事件发生率≥5% 截至 2007 年 3 月 19 日，试验中有 95 起严重不良事件，安慰剂组有 32 起（42.7%） ，索拉非尼组63例（42.3%），两组发生率相似。其中，研究者判断为治疗相关的严重不良事件20起，其中安慰剂组1起（1.3%）和索拉非尼组19起（12.7%） 除2例上消化道出血（4级）和1例肺炎（5级）外，其他与索拉非尼相关的严重不良事件均≤等级。表 7 列出了与索拉非尼相关的严重不良事件。表 7：试验中任何治疗组中至少 1% 的患者在治疗期间严重不良事件的发生率

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五、这首诗的六两行是从生活环境的角度写的。边疆的秋风秋雨袭击了诗人居住的帐篷。末句的景物诉诸视觉，后十天的景物诉诸嗅觉，可见诗人所处的氛围。一个“钓鱼”，一个“格子”，形容当时的恶劣气候。边陲的初秋，触动秋景的气息，勾勒出极其凄惨的环境。

这首诗的最后两行仍然是按地点和时间写的。 《轮台万里》描写边塞的远方；环境又苦又冷，秋天又来了，故乡千里，来不及回。不言而喻，我想念我的家乡。因为这两句话真的是诗人的感受。这首诗从远到近，一层一层，从远到近，从诗人的异乡，到诗人初秋所见，写到诗人的边陲，写到诗人的思绪，从远到近轮台的场景描绘自然而含蓄。

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