FP方案出现心脏毒性后：9位接受雷替曲塞治疗

FP方案心脏毒性后：9例患者接受雷替曲塞单药治疗，32例患者接受雷替曲塞联合化疗，1例患者接受雷替曲塞联合化疗后转为雷替曲塞单药治疗1例患者在转为雷替曲塞后再次出现CT事件（2.4%)，显着低于报道的 20% 因 FP (p=0.004)@ > CT 发生率。结论：对于 FP 引起的 CT 患者，改变雷替曲塞方案可显着降低CT 发病率. ESMO 2012 结果: 42 例入组: 结直肠癌 39 例, 食道癌 2 例, 壶腹周围癌 1 例. 中位年龄: 62 岁 (范围 36-81）. 27 例男性(64%). 心脏毒性：40 例心绞痛，6 例心肌梗塞，2 例心律失常。 8 10 例患者在改用雷替曲塞之前经历了 2-3 次以上的 CT 事件 雷替曲塞是一种非氟尿嘧啶药物，不会引起蓄积相关元在全球 40 个国家和地区上市 1996.1 英国，拉替曲塞（结直肠癌）2001.3 法国，俄罗斯，拉替曲塞（结直肠癌）2002.2 土耳其， 上市（结直肠癌） 拉脱维亚， 上市（结直肠癌） 2003 墨西哥， 上市（结直肠癌） 2008 加拿大， 上市（结直肠癌） 2010 中国， 上市（结直肠癌） * 临床雷替曲塞的应用 消化道肿瘤 结直肠癌 胃癌 食道癌 胰腺癌 肝胆肿瘤 胸部肿瘤 非小细胞肺癌 胸膜 间皮瘤 乳腺癌 其他头颈癌 白血病等 * 拉替曲塞 胃肠系统不良反应：包括恶心（58% )、呕吐 (37%)、腹泻 (38%) 和食欲不振 (28%)，通常为轻度（WHO 1/2 级）。

造血系统：包括白细胞减少症 (22%)、贫血症 (18%) 和血小板减少症 (5%)，通常为轻度至中度（WHO 1/2 级）。肝脏： AST 和 ALT 短暂、可逆的升高很常见（16% 和 14%），通常无症状和自限性，停药后恢复正常。 * 成人的推荐剂量为每次2.5-3 mg/m2。用50至0.9%生理盐水或5%葡萄糖稀释后静脉滴注15分钟以上，每3周重复给药一次。避免与其他药物混合输注。雷替曲塞的剂量显着提高了床周周转率！雷替曲塞在晚期结直肠癌中的临床应用* G, et al.临床。 2012,14(8):606-12 结论：雷替曲塞联合奥沙利铂一线治疗mCRC及5Fu等效（ORR明显优于5Fu），不良反应优于5FU。研究方案R主要疗效指标：肿瘤客观缓解率 次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期 王家磊、李进、秦树奎等。临床肿瘤学杂志，2012，17（1）： 6-11 雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移性结直肠癌 N=216 亚叶酸/m2,iv gtt., d1-5, 21d 5-/m2, iv gtt., 4h, d1-5, 21d 奥沙利铂/m2, iv gtt., d1, 21d 重复 雷替曲塞 3mg/m2, iv gtt., , 21d 重复奥沙利铂/m2, iv gtt., 2h , 21d 重复* 与 5Fu/CF 等效物相比，初始病例的客观有效率复治病例优于5Fu。

（不完全耐药） * 与对照组相比，PFS 延长 mPFS p= 0.0427 * 不良反应 P=0.002 * ，周继昌主编，p. 282 Page 520 结直肠癌常用化疗方案治疗（4）雷替曲塞化疗方案1）CPT-11+ CPT-11/m2静脉滴注90分钟d1 2.6mg/m2静脉滴注d2 21 天为一个周期2） +L-OHP 3.0mg/m2 静脉输注 d1 L-OHP /m2 静脉输注 2 小时 d1 21 天为一个周期或 3.0mg/m2 静脉输注输液 d1 L-OHP 70mg/m2 静脉输注 2 小时 d1，8 21 天为一个周期 新药：TAS-102 日本大鹏公司（）产品抗核苷代谢药物，可口服 成分：三氟胸苷（，FTD） )：细胞毒性药物 (TPI)：胸苷磷酸化酶抑制剂，减少 FTD 降解 研究设计 主要终点：OS 次要终点：PFS、安全性、耐受性、TTF、ORR、DCR、DoR、KRAS 亚组（OS 和 PFS） 分层因素：KRAS 状态，自转移性肿瘤诊断以来的时间，地理区域研究中心：13个国家的114个研究中心；注册时间：2012年6月至10月r 2013 年，如果 KRAS 野生型、抗 EGFR ECOG PS 0-1 年龄 ≥ 18 岁，接受 2 种或更多先前治疗方案的 mCRC 患者对氟尿嘧啶伊利替尼康诺沙利铂贝伐单抗难治/不耐受（目标样本量：800) TAS-102 + BSC (n=534)@> 35 mg/m2, bid, po d1-5, 8-12, q4w 安慰剂 + BSC (n=264)1@> d1-5, 8-12 , q4w R 治疗直至疾病进展、不可逆转的耐受毒性或患者退出 2:1 多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究 Van E 等人。 2014 ESMO：TAS-102 TAS-102 n=534 安慰剂 n=266 HR p ORR(%) 1.6 0.3 -- NS DCR(%) 44)4@ 的 III 期研究>0 16.@ >3 --> 正常组织卡培他滨 CyD CE 5'-DFCR = 5'--5-; 5'-DFUR = 5-脱氧-5-氟嘧啶； CyD = 胞嘧啶脱氨酶； CE = 卡培他滨胸苷磷酸化酶 (TP) 的羧基脂酶作用机制和优势增加肿瘤组织浓度 - 最大抗肿瘤活性一线单药 5FU/CF 患者，二线单药卡培他滨 ORR = 0 II of in with - 。 J Clin 2004, 22: 2078-2083 II of () in-with 。 Anti-, 10: 741-748 N=22 S1与卡培他滨的交叉耐药性结论：S1在使用过卡培他滨但效果不佳的患者中耐受性良好。

这表明 S1 在临床实践中表现出与卡培他滨的交叉耐药性。氟尿嘧啶类药物与雷替曲塞作用靶点相同，但作用机制不同。嘧啶结合位点胸苷酸合酶（TS 酶） 叶酸结合位点 DNA 合成 雷替曲塞 雷替曲塞 谷氨酸非叶酸结构类似物 抑制剂（嘧啶类）：UFT、S-1、、5-FU 叶酸结构类似物 抑制剂：雷替曲塞和其他雷替曲塞与5Fu不完全交叉耐药靶酶相同，但作用部位不同。完全交叉耐药* 氟尿嘧啶相互交叉耐药性尽可能低 结论：无论一线使用何种氟尿嘧啶，二线均推荐耐药性尽可能低的雷替曲塞， S-1 的好处： - 到 . (2004)6@>16:126-131 * 5-FU的心脏毒性！！5-Fu的心脏毒性备受关注 5-FU是一种抗代谢抗癌药，广泛应用于胃肠道肿瘤领域，其主要不良反应反应主要有胃肠道反应和造血系统毒性，但其引起的心脏毒性不容忽视。

1969年等[1]首先报道5-FU联合化疗引起心脏毒性，此后5-FU引起心脏毒性的报道频频出现。卡培他滨是5-FU类药物，目前广泛应用于胃肠道肿瘤、乳腺肿瘤等领域。在过去十年中，关于其心脏毒性的报道也有所增加，引起了业界的某些担忧。致命心脏毒性的高发生率 Saif M、Shah M、Shah A. Opin Drug Saf，2009； 8: 191-202. 5-Fu 诱导的心脏毒性临床表现 致死性 重度心室/室上性心动过速 心肌梗塞 心源性休克 猝死 充血性心力衰竭 QT 间期延长 心绞痛 心律失常 心肌心包炎 致死性心脏毒性发生率2. 2-13.3%[7] 5-Fu 心脏毒性发生率 5-Fu[2-7] 1.2-18% 1.6-3% 快速给药 慢性给药< @7.6% - 18% 有心脏病史 是5-Fu诱发心脏毒性的高危因素之一，其诱发心脏毒性的可能性是无心脏病史患者的4-10倍. 5-Fu 诱导心脏毒性的可能机制仍不清楚。可能的机制如下： 冠状动脉痉挛、内皮损伤、自身免疫介导的心肌病、直接心脏毒性导致的坏死和血栓性代谢物积累，以及如何避免 5-Fu 诱导的心脏毒性 [7-8] 减少药物剂量（有争议）改变用药方案，长期滴注，口服推注（影响疗效） 服用硝酸甘油或 Ca2+ 拮抗剂等药物（有争议） 5-Fu 诱导心脏毒性后，避免重复使用 5-Fu 药物（有风险）风险因素，避免使用 5-Fu 药物更好地预防雷替曲塞的发生——ESMO 结直肠癌治疗指南推荐 ESMO：雷替曲塞可作为不适合使用氟尿嘧啶的心功能不全患者的标准替代品。

一线替代，规避风险（发生率 20%）N=38 改用雷替曲塞仅有 2 名患者再次出现心脏毒性（发生率 5.3%） ASCO 会议报告：（ ）：一个通过 (FP)。 FP方案引起的心脏毒性（FP方案包括连续输注5Fu、卡培他滨单药） 结论：对于FP引起的心脏毒性患者，应改用雷替曲塞。该方案可以显着降低心脏毒性的发生率。雷替曲塞避免5-Fu诱导的心脏毒性的机制目前，5-Fu诱导的心脏毒性的机制尚不清楚，雷替曲塞避免5-Fu诱导的心脏毒性的机制可能与其不同的途径有关。行动 [8-9]。参考文献 [1] T、P、H 等。在高。 30[J]． ( ), 1969, 26 (3): 311-327 [2]. C, M, P 等人，见：A. J Res Clin, 2008; 134: 75–82 [3]. R, G, M, P, G. of 5-: A of ., 1982;68: 505–510. [4]. N, I, T et al. of : , ics and long-term -up. Jpn J Clin , 2005; 35: 265–270. [5] C, E, A, et al. of 5- in with in with ., 1993, 72(7): 2242-2247 [6]. R, G, M, P, G. of 5-: a . 1982;68:505-10 [7]. SA, JB. Risk and of car- by 5-. 2006;58 :487–93. [8] , Nick , Mike Cool,1Guy . in With 5– or - . ; [9] L, - Mc, De M, R, B. of 5- viab from the Br J 1992; 66(1):119–27 of - () – an of for with (CT) by (FP)。背景：心脏毒性 (CT) 是一种常见但可能致命的副作用.

据报道，持续使用 FP 的 CT 发生率为 20%。 & . 58:487-93, 2004)1@>。目前的治疗选择包括添加钙拮抗剂，或改用 FP 推注，或更换雷替曲塞： & OCTO (-) 确认来源 在 FP 方案诱导的 CT 患者中，后续治疗改用雷替曲塞。 CT包括心绞痛、心肌梗塞和心律失常。 FP 方案包括连续输注 5Fu 和单药卡培他滨。 ESMO 2012 晚期结直肠癌可用药物清单 * 主要分为以下三个部分。总结一下5FU和雷替曲塞的区别。结果，我们可以看到TTP、OS、ORR的数据没有区别，所以可以看做是第一行和第二行。不过我们也发现，在有效数据方面，第一行可以达到50%以上，但到了第二行，只剩下10%左右的下降。考虑改变药物组合后，是否应该考虑继续使用5Fu是否合理？该图清楚地解释了 5-FU 和雷替曲塞之间的异同。 TS酶（胸苷酸合酶）有两个结合位点，一个嘧啶结合位点和一个叶酸结合位点。 5Fu通过一系列途径作用于嘧啶结合位点，从而阻断DNA合成，达到抗肿瘤作用。

5-FU的其他前药，包括替加氟和卡培他滨，也通过5-FU途径作用于嘧啶结合位点。虽然雷替曲塞通过还原型叶酸载体 (RFC) 直接进入体内，但它被代谢成雷替曲塞谷氨酸的形式，作用于叶酸结合位点。抗肿瘤作用强。虽然靶酶相同，但作用机制不同，因此雷替曲塞与5-FU不完全交叉耐药。国外有报道称，已经接受过卡培他滨治疗的乳腺癌患者再次使用S1完全没有效果。结论是，这是由于它们之间的交叉阻力。因此，5fu 药物之间存在交叉耐药性，包括替加氟、 和卡培他滨。因此，无论一线使用何种氟尿嘧啶，都建议改用对5fu耐药率最低的二线药物。的雷替曲塞。 ** 1996年在英国首次上市，适应症为结直肠癌。已在全球40多个国家和地区上市，在中国上市10年。我想和你分享三个临床试验。一是雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移性结直肠癌。实验组为雷替曲塞联合奥沙利铂，对照组为5Fu/CF联合奥沙利铂。入组患者患有复发性和转移性结直肠癌。我们可以看到，在所有情况下，p值都是0.04达到了统计差异，而在第二行，p值是0.3368，没有达到统计差异，但是在第二行我们可以看到p值为0.0448，并且有统计学差异，因为我们从刚才的图片中了解到，雷替曲塞和5Fu的作用机制是不同的，所以效果在二线，客观有效率达到26.4@>4%，比对照组的12.8%有很大提高。

肿瘤联合化疗旨在提高疗效、有效性和安全性6.4@> of :因为 , a 中的两个可能有 , 和/或药物 .6.4@> of : Aim of 的目标是 .因为 , 中的两个可能有 , 和/或药物 。