【学者推荐】广西医科大学附属肿瘤医院的编写专家（一）

通讯作者：重庆市肿瘤医院/重庆大学附属肿瘤医院周琦，E-mail：上海复旦大学附属肿瘤医院吴晓华，E-mail：广州中山大学附属肿瘤医院刘继红, 广东, E-mail: ;浙江省杭州市浙江省肿瘤医院朱建清 E-mail: ;李莉，广西医科大学附属肿瘤医院，广西南宁，E-mail：

写作专家：周琦（重庆市肿瘤医院/重庆大学肿瘤医院）；吴晓华（复旦大学附属肿瘤医院）；刘继红（中山大学肿瘤医院）；朱建清（浙江省肿瘤医院）；李莉（广西医科大学附属肿瘤医院）

与会专家：吴玲英（中国医学科学院肿瘤医院）；王丹波（辽宁省肿瘤医院）；林中秋（中山大学中山纪念医院）；张世谦（山东大学齐鲁医院）；向阳（中国医学科学院北京协和医院）；邹冬龄（重庆市肿瘤医院/重庆大学肿瘤医院）

其他参与撰写的专家（按姓氏首字母排序）：白平（中国医学科学院肿瘤医院）；蔡红兵（武汉大学中南医院）；高春英（吉林省肿瘤医院）；高国兰（中国科学院大学深圳医院）；高宇农（北京大学肿瘤医院）；郭红艳（北京大学第三医院）；郝敏（山西医科大学第二医院）；黄河（中山大学肿瘤医院）；黄毅（湖北省肿瘤医院）；孔为民（首都医科大学北京妇产科医院）；李龙宇（江西省妇幼保健院）；李宁（中国医学科学院肿瘤医院）；李清水（山东省肿瘤医院）；李政（云南省肿瘤医院）；刘开江（上海交通大学医学院附属仁济医院）；楼哥（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）；陆鑫（复旦大学附属妇产科医院）；曲鹏鹏（天津市中心妇产科医院）；盛秀贵（中国医学科学院肿瘤医院深圳医院）；王东（重庆市肿瘤医院/重庆大学肿瘤医院）；王建流（北京大学人民医院）；王静（湖南省肿瘤医院）；王克（天津医科大学肿瘤医院）；王莉（河南省肿瘤医院）；王淑珍（首都医科大学附属北京朝阳医院）；魏立春（空军军医大学西京医院）；吴强（江苏省肿瘤医院）；吴旭峰（湖北省妇幼保健院）；谢荣（福建省肿瘤医院）；谢星（浙江大学医学院妇产科医院）；杨志军（广西医科大学肿瘤医院）；杨红英（云南省肿瘤医院）；尹如铁（四川大学华西第二医院）；杨英杰（贵州省肿瘤医院）；张国南（四川省肿瘤医院）

卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一。我国卵巢癌新发病例为52 971例/年，且呈逐年上升趋势，死亡率达30 886例/年。近年来，随着靶向治疗药物的出现和相关临床研究成果的发表，临床研究证明抗血管生成药物、聚ADP-核糖聚合酶抑制剂等分子靶向药物用于卵巢的维持治疗。的癌症患者可以达到延长无铂间隔或无化疗间隔，提高患者治疗效果的目的。

2019年6月，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会（CGCS）发布中国上皮性卵巢癌维持治疗专家共识（2019）。维持治疗领域 多项国际Ⅲ期临床研究数据相继发表，本文更新上一版专家共识。

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卵巢癌维持治疗的定义

维持治疗是指卵巢癌在完成规定的手术或化疗后，达到最大临床缓解（完全或部分缓解）后，继续应用化疗或靶向药物。治疗的目的是延缓复发，降低耐药性，延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。维持治疗分为一线维持（初始治疗后）和二线维持（复发治疗后）。本共识将卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌统称为卵巢癌。

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基因检测在卵巢癌维持治疗中的作用

2.1 卵巢癌基因检测数据的临床意义显示，约50%的卵巢上皮癌存在同源重组修复缺陷（ ，HRD），即HRD阳性，包括/2等同源重组修复基因（，HRR）损伤、HRR基因启动子甲基化等未知同源重组修复途径基因损伤或缺失，HRD的发生与许多肿瘤治疗疗效机制有关。 /2基因突变已知与家族性遗传性卵巢/输卵管/腹膜癌（以下简称卵巢癌）和遗传性乳腺癌有关。与HRD阴性、HRD阳性卵巢癌患者相比，PARP抑制剂单药和双药联合维持治疗效果更佳。因此，检测卵巢癌患者的种系或/2基因突变及HRD状态，有助于制定个体化卵巢癌治疗方案并获得相关遗传咨询。

2.2 /2 基因检测的方法和样本要求 /2 没有热点突变，目前采用二代测序（next-，NGS）方法进行检测。 /2基因突变分为种系突变（ ）和体细胞突变（ ）两种：种系突变起源于生殖细胞，存在于身体的每一个细胞中，种系检测主要使用血液样本；体细胞突变只存在于肿瘤细胞中，需要检测肿瘤组织。一般采用手术获得的肿瘤组织样本，可以同时获得种系和体细胞突变信息。建议初诊卵巢癌患者在获得病理诊断后进行/2基因检测（血样和组织样本需相互验证，以确定种系突变或体细胞突变），必要时， DNA错配修复基因相关测试。以及微卫星稳定性检测。

2.3 HRD检测方法及样品要求 目前HRD检测没有统一的标准。原因。 (2）Scar：HRD的结果是通过检测基因组损伤模式来识别的。目前PARP抑制剂治疗卵巢癌的相关研究主要选择使用HRD Scar方法来识别HRD。基本的原理是HRD会以特定且可识别的方式标记（或破坏）基因组，导致基因组不稳定，检测方法是通过NGS测序分析肿瘤细胞中的单核苷酸多态性（sms，SNP）位点，计算得分基因组不稳定性，这些指标包括：基因组杂合性丢失（Loss of , LOH）、端粒等位基因失衡（ , TAI）和大片段迁移（- , LST）。HRD算法比较复杂。目前只有两个试剂盒、HRD和BRCA LOH，已在大规模III期临床研究中得到应用和验证，国内相关产品正在研究中。HRD的检测需要使用肿瘤组织样本，推荐用于治疗卵巢癌r 第一次。获得病理诊断后，在条件允许的情况下评估患者的HRD状态。

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一线维持治疗

在初始治疗（手术联合化疗）后达到完全缓解 (CR) 的晚期卵巢癌患者中，约有 70% 将在 3 年内复发。为了延长患者的无进展生存期，减轻再治疗带来的疾病负担，目前推荐在初始治疗达到CR或部分缓解（PR）后进行维持治疗，即一线维持治疗。 PARP抑制剂、抗血管生成药物和化疗药物推荐用于一线维持治疗。化疗药物维持并未显着改善患者的PFS和OS，相关指南不推荐，但仍在临床使用。

3.1 两项抗血管生成药物国际多中心 III 期随机研究（GOG 0218 和）评估了贝伐单抗/卡铂/紫杉醇在一线治疗和一线维持治疗后的疗效。结合两项研究结果，贝伐单抗维持治疗可使患者的PFS延长2～4个月，差异有统计学意义。鉴于贝伐单抗的两项 III 期临床研究均未显示在整个研究目标人群中 OS 延长或生活质量显着改善有统计学意义，国家综合癌症网络 (NCCN) 对贝伐单抗单一的推荐-药剂维持治疗为2B类（50%-85%的专家支持），同意贝伐单抗维持治疗并认为合适；更推荐在治疗中加入贝伐单抗。患者在化疗后接受维持治疗。推荐用量：7.5mg/kg×12周期，或15mg/kg×22周期，每3周一次。

3.2 PARP抑制剂 近两年，已有多项PARP抑制剂用于晚期卵巢癌一线维持治疗的临床研究成果陆续出炉。上皮癌患者）肿瘤组织和（或）血液学样本用于BRCA基因检测，经过严格的质量控制和验证，获批临床使用，目前国内尚无批准的HRD检测，基于临床检测的可及性。考虑，考虑推荐对晚期上皮性卵巢癌进行分类的维持治疗。

3.2.1个BRCA突变明确

3.2.1.1 BRCA突变（包括和）晚期上皮性卵巢癌维持治疗SOLO-1研究数据显示一线含铂化疗有效（CR/ PR），2年的奥拉帕尼单药维持治疗，中位随访41个月后，奥拉帕尼维持组的中位无进展生存期（mPFS）尚未达到，其进展/死亡事件发生率已没有达到。与安慰剂对照组相比，少于 50% 的患者 mPFS 为 13.8 个月，并且进展风险显着降低了 70%（P<0.001）。用 确认-药物维持治疗对晚期卵巢癌患者的维持治疗有显着益处。NCCN指南推荐对化疗CR/PR后g/突变II-IV期卵巢癌患者使用奥拉帕尼维持治疗。

研究尼拉帕尼在一线铂类化疗后对新诊断的晚期卵巢癌患者（包括复发风险较高的患者）的疗效和安全性，确认尼拉帕尼对所有人群均有效，无论 BRCA 突变如何HRD 状态和高复发风险的患者（包括非 R0 细胞减灭术和间歇性细胞减灭术患者）在铂类化疗后有效，单药一线维持治疗与安慰剂相比受益。显着获益（mPFS 22.1 个月 vs. 10.9 个月，95%CI 0.27~0.62）。

3.2.1.2 非 BRCA 突变的晚期上皮性卵巢癌研究表明，非 BRCA 突变/HRD 患者受益于尼拉帕尼的一线维持治疗（mPFS 19.6 个月对比 8.2 个月，95%CI 0.31~0.83）。

-1 研究比较了奥拉帕尼（2 年）+ 贝伐单抗（15 个月）维持治疗与贝伐单抗单药维持治疗，并显示该组合明显优于贝伐单抗抗单药治疗（0.9 个月 vs. 16. 0个月，95%CI0.58~0.88）.

3.2.2 当 HRD 状态清除后，HRD 测试可以同时获取测试结果和 HRD 状态。根据HRD检测结果，患者可分为三类：HRD阳性和HRD未知/阴性。不同的种类。

3.2.2.1/HRD阳性晚期上皮性卵巢癌研究，尼拉帕尼单药治疗3年明显优于安慰剂维持（mPFS 19.6个月vs. 8.2 个月，95%CI 0.31~0.83）.-1 研究，+ 维持治疗明显优于贝伐单抗单药维持治疗（ mPFS 28.1 个月 vs. 16.6 个月，95%CI 0.28~< @0.66）。这两项研究扩大了受益人群HRD阳性的PARP抑制剂一线维持治疗。

3.2.2.2 HRD 阴性晚期上皮性卵巢癌研究表明，尼拉帕尼 3 年维持治疗对 HRD 阴性患者的 HRP 效果显着优于安慰剂（mPFS 8.1 个月 vs. 5.4 个月，95%CI 0.49~0.94），奥拉帕尼+贝伐单抗维持治疗没有显着优势HRD 阴性患者的 mPFS 与 维持治疗相比（16.9 个月 vs. 16.0 个月，95%CI 0.72~1.17）.

3.3 化疗维持 在 JCO 上发表的两项之前的 III 期临床研究（SWOG 和 -6 1） 探讨了增加维持治疗的化疗周期是否可以使患者受益。该研究在 6 周期紫杉醇 +铂类一线化疗IIB-IV期卵巢癌患者，6个周期紫杉醇单药维持未延长CR患者的PFS或OS。SWOG研究提示III-IV期卵巢癌患者，紫杉醇单药维持6个周期未延长PFS或OS，紫杉醇+铂类一线化疗后，紫杉醇单药维持治疗12个周期的PFS明显优于紫杉醇单药3个周期。 - 维护（月 vs. 21 个月，P=0.0035），但 OS 差异无统计学意义。基于现有研究数据，尚无足够证据支持该益处适合增加患者的化疗周期。目前，NCCN并未推荐增加紫杉醇单药化疗周期作为维持治疗，但仍在临床实践中使用。 .

一线维持治疗专家推荐：（1）建议建立高质量的肿瘤组织BRCA和HRD检测平台，支持卵巢癌精准靶向维持治疗。（2）仅BRCA检测结果 对于患者，单独使用奥拉帕尼2年维持治疗（NCCN：推荐用于1类患者，2A类患者用于患者），3年单独使用尼拉帕尼维持治疗，奥拉帕尼+贝伐单抗维持治疗可选。（3）当有HRD检测结果可供参考时，对于/HRD+晚期上皮性卵巢癌，推荐奥拉帕尼（2年）+贝伐单抗（15个月）联合维持治疗，或尼拉帕尼单药（3年）维持治疗；对于HRD患者-未知/阴性晚期上皮性卵巢癌，可选择尼拉帕尼单药或贝伐单抗单药（NCCN：推荐2A类）维持治疗。

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复发性卵巢癌的维持治疗

4.1 抗血管生成 GOG-0213 试验评估了贝伐单抗对铂类敏感复发性上皮性卵巢癌的疗效，表明标准 PC 化疗加贝伐单抗联合贝伐克维持治疗直至疾病进展可延长中位总生存期4.9 个月的患者。在研究中，对于铂类敏感的复发性卵巢癌，吉西他滨+卡铂+贝伐单抗维持治疗和吉西他滨+卡铂+安慰剂化疗方案的中位PFS延长了4个月。

基于这两项研究，指南推荐贝伐单抗用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。根据研究，没有证据表明贝伐单抗用于铂类耐药复发患者的三线或后续维持治疗。贝伐单抗二线维持治疗适用于化疗联合贝伐单抗治疗后达到PR或CR后继续贝伐单抗单药维持治疗。二线维持治疗贝伐单抗推荐剂量：15.0mg/kg，静脉滴注，每3周一次；铂类耐药复发患者也可使用10.0mg/kg，静脉滴注，每2周一次，持续至疾病进展或不再可能出现耐受毒性。

4.2 PARP抑制剂 目前的III期临床研究证实，几种PARP抑制剂可用于卵巢癌的维持治疗，包括奥拉帕尼、尼拉帕尼和卢卡帕尼，适用于对铂类敏感的复发患者卵巢癌，无论患者之前是否接受过贝伐单抗，当铂类化疗达到 CR 或 PR 时，维持治疗将持续到疾病进展（放射影像学复发）或无法耐受的毒性。 PARP抑制剂维持治疗的时机随着含铂化疗线数的增加、无铂治疗间隔的缩短、铂耐药发生率的增加而增加。维持治疗的可能性和获益程度逐渐降低。因此，建议在至少6个疗程的一线化疗和至少4个疗程的含铂类化疗的二线化疗后，尽可能在化疗结束后8周内进行PARP抑制。建议尽快开始维持治疗。

铂敏感复发维持治疗的专家建议：（1）铂类化疗后达到 CR 或 PR 后推荐使用 PARP 抑制剂（、 或 ））维持治疗（NCCN：2A 类推荐） ）。 （2）如果在铂类化疗后达到 CR 或 PR，如果贝伐单抗之前曾与化疗联合维持治疗，则推荐使用贝伐单抗（NCCN：2A 类推荐）。

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维持治疗药物的不良反应及处理

靶向治疗期间应定期评估疗效和安全性。疗效评价包括：临床症状体征、生化指标（如）、影像学评价等。应注意患者支持治疗的管理，加强患者教育，定期随访，如癌症-相关的疲劳、血液学毒性、粘膜炎/口腔炎、呼吸困难、恶心和呕吐。靶向治疗期间应定期监测血常规，观察贫血、血小板减少、消化不良、乏力等不良反应。

5.1 PARP抑制剂维持治疗的血液学毒性是常见的副作用，主要表现为贫血、中性粒细胞减少和血小板减少，常出现在治疗早期，几个月后即可恢复。

中国人群使用奥拉帕尼的不良事件数据与以往报道一致。上述不良反应主要发生在服药前2～3个月，用药后可缓解，随着服药时间的延长，不良反应的发生逐渐减少。

此外，PARP抑制剂也可能导致继发性血液肿瘤，包括骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓细胞白血病（AML），但风险较低（0.5%~1.4 %)，一旦确诊，应立即停药。

贝伐单抗的主要毒副作用为出血、高血压、肠穿孔等，不良事件应密切监测并积极治疗，尤其是老年患者。

5.2 PARP抑制剂常见不良反应的处理

5.2.1 血液学毒性 血液学毒性是PARP抑制剂临床应用中常见的毒性事件之一，但不同PARP抑制剂的血液学毒性也有所不同。总体而言，奥拉帕尼耐受性良好，极少数情况下会出现严重贫血等血液学毒性。奥拉帕尼最常见的 3/4 级血液学毒性包括贫血 (19%)、中性粒细胞减少 (5%)、白细胞减少 (2%)、血小板减少 (1%)，此外，还有 1-2 级低镁血症 (14%)和增加血清肌酐水平 (11%)。

NOVA研究中，/d时，≥3级的血液学毒性事件主要为血小板减少（33.8%）、贫血（25.3%）、中度中性粒细胞减少（ 19.6%)，大多数发生在治疗的前 3 个周期。当体重小于77kg或血小板计数小于150×109/L时，药物剂量减至/d，会出现血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。

临床上，使用PARP抑制剂的患者应定期监测血液学毒性，出现血液学毒性的患者应适当减量，同时监测其血液学指标。如果血液学毒性仍未解决，应考虑暂时或永久停止 PARP 抑制剂治疗。为了降低血液学毒性事件的风险，还应谨慎与其他药物联合使用。不仅要考虑药物的顺序和剂量，还要考虑药物之间的相互作用。

建议 PARP 抑制剂需要在前 12 个月内每月监测全血；同时， 需要在第一个月每周监测血小板计数。

5.2.2 消化系统毒性除血液毒性外，PARP抑制剂在使用过程中还可能出现一些消化系统不良反应，如恶心、呕吐、乏力、腹泻、腹痛等，消化不良、便秘、食欲下降等。三种PARP抑制剂的所有级别和3-4级的恶心和呕吐发生率相似。

临床医生应对治疗期间的消化系统毒性事件及时采取适当的管理措施。一是开展患者教育，使患者清楚了解不良反应是治疗过程中的正常现象，不良反应多为轻微或可通过相应措施解决。对于出现恶心、呕吐等需要采取相应措施的严重症状者，可给予一些止吐药，如5-HT3拮抗剂、地塞米松、奥氮平等。一些患者还可以考虑给予胃黏膜保护剂。此外，应定期监测患者，根据情况决定是否减量或停药。对减量或暂时停药后出现中毒症状的患者，可在临床医师综合考虑后恢复治疗。

5.2.3 其他常见毒性和管理原则 PARP 抑制剂治疗发生率较高的其他毒性包括疲劳和头痛。首先，对于癌症相关的疲劳，要加强患者教育，这是有效管理疲劳的关键；其次，应评估疲劳的严重程度。轻度患者可以通过更多的休息和营养补充来恢复，而中度至重度疲劳则需要药物和非药物干预，通常两者结合。此外，无论患者报告的疲劳程度如何，都需要在治疗期间和之后对患者进行监测，因为疲劳症状通常会持续数年。

5.3 减量停药的发生及治疗原则 PARP抑制剂无论单独使用还是联合使用，在肿瘤治疗中均显示出令人满意的效果。但由于一些严重的不良反应，不得不减量或停药，对患者的治疗和预后产生不利影响。

当奥拉帕尼因不良反应需要减量或停药时，可参照以下原则：奥拉帕尼起始剂量为/d，每日两次。首次减量时可减至/d，每日2次，如减量后不良反应无明显改善，可进一步减至/d，每日2次。

对于肾功能不全、轻度肾功能不全[内源性肌酐清除率（Ccr）为0.9~1.3 mL/s]的患者，奥拉帕尼也需要调整剂量，无需调整剂量；对于中度肾功能不全[肌酐清除率（CLcr）0.5~0.8 mL/s]，奥拉帕尼的剂量减至/次，每天两次；尚未在严重肾功能不全（CLcr≤0.5 mL/s）或终末期肾病患者中评估奥拉帕尼的药代动力学。

尼拉帕尼治疗期间，因不良反应减量的原则包括：首次减量可从()/d减至/d；若不良反应无明显改善，可继续减量至/d，若第二次减量后不良反应仍未缓解，需停药。尼拉帕尼的剂量调整也可根据全血细胞计数进行：当血小板小于100×109/L时，首次暂停治疗最多28天，血细胞计数每周检查一次，直至血小板≥100×109/L；如果再次出现血小板<100×109/L的情况，重复上述原则；在中断治疗期间，如果血小板计数在 28 天内未恢复到可接受的水平，或患者已降至 /d，则停止治疗。若患者中性粒细胞<1.0×109/L或血红蛋白<80g/L，可暂停治疗。时间不超过28天，每周检查血细胞计数，直至中性粒细胞计数恢复至≥1.5×109/L或血红蛋白恢复至≥90g/L。在中断治疗期间，如果28天内中性粒细胞和血红蛋白数量未恢复到可接受水平，或患者已降至/d，则停止治疗。

上皮性卵巢癌维持治疗的中国共识是针对中国人群。基于国内外已有的临床研究证据，为临床维持治疗提供依据，有利于规范中晚期及复发性卵巢癌的治疗和维持治疗，提高中国卵巢癌的水平。癌症患者的诊治现状，提高中国晚期及复发性卵巢癌患者的无进展生存期、总生存期和生活质量。 （参考省略）