早中期非小细胞肺癌（辅助治疗应用现状和研究进展）

2010年11月5日至7日，复旦大学附属中山医院胸外科顺应时代发展趋势，发起首届中山微创胸科论坛暨内镜研讨会。不忘初心，砥砺前行未来，中山乳腺微创论坛12年来坚持呈现最精彩的学术盛宴。与智者同行，用整体的眼光去分析和看透人生的希望。第十三届中山胸科微创论坛暨2022中山胸科肿瘤多学科国际论坛于5月9日-14日成功举办。

会议期间，医脉通有幸采访了复旦大学附属中山医院徐松涛教授，与我们分享了早中期非小细胞肺癌（）辅助治疗的应用现状和研究进展。

专家简介

徐松涛教授

复旦大学医学博士

复旦大学附属中山医院胸外科主任医师，上海老年医学中心胸外科主任医师

国际肺癌研究协会会员（ ）

中国医学教育协会肺癌医学教育专业委员会委员

上海市中西医结合学会胸外科专业委员会委员

福建省医学会胸外科分会会员

参与制定非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识（2021)；早期肺癌围手术期治疗专家共识（2019)）；原发性肺癌诊治（2018)；胸导管切除术后管理指南及术后机械通气管理指南（2017)

医脉通：对于围手术期早中期的靶向治疗，目前需要检测哪些“靶点”，中国患者有哪些可用的治疗方案？

徐松涛教授：随着一系列随机对照研究结果的发表，早中期肺癌的围手术期靶向治疗已经相对成熟。排除研究，研究，甚至研究，研究和研究都产生了积极的结果。根据研究结果，术后辅助埃克替尼已获中国国家药品监督管理局CDE批准用于治疗II-IIIA期EGFR突变肺癌。对于第三代EGFR TKI，基于研究结果，国内NMPA CDE和美国FDA均批准奥希替尼用于IB-IIIA期EGFR突变肺癌的辅助治疗。目前关于其他驱动基因突变肺癌辅助治疗的临床研究包括一项全球多中心 RCT 研究，比较术后辅助治疗与艾乐替尼，

根据“中国肺癌高峰论坛”专家共识的建议，术后应检测具有可及治疗方案的常见驱动基因，包括EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、RET融合、NTRK突变、BRAF突变、其中EGFR突变与ALK突变的整合尤为重要。

围手术期免疫治疗方面也发表了多项临床研究成果，如术前新辅助免疫治疗联合化疗的研究，以及术后辅助免疫治疗的010和-091研究。因此，除了靶向治疗相关的基因检测外，还应常规检测PD-1和PD-L1的表达状态，以预测辅助免疫治疗的效果。对于有条件的患者，手术后可以进行二代测序（NGS）检测，除了常见的驱动基因外，还可以检测是否存在影响疗效的伴随突变。

EVEN研究和该研究的后续分析表明，伴随突变可能会影响EGFR敏感突变患者术后辅助治疗的疗效。伴随突变的检测可以帮助确定术后辅助治疗的最佳策略，例如化疗和靶向治疗之间的组合或权衡。

对于中国患者，术后辅助靶向治疗已纳入常规临床实践。埃克替尼和奥希替尼已获得术后辅助靶向治疗的适应症，是目前可用的治疗选择。埃克替尼的适应症是II-IIIA期EGFR敏感突变患者的术后辅助治疗，奥希替尼的适应症是IB-IIIA期EGFR敏感突变患者的术后辅助治疗。其他靶向药物，如艾乐替尼或恩沙替尼（靶向ALK）和克唑替尼（靶向ROS1），目前尚无围手术期适应症，但已获得一线治疗患者的晚期适应症。因此，对于疑似残留患者手术后疾病或复发转移，

易麦童：EGFR是中国最经典的靶点之一。EGFR TKI 也已成为晚期 EGFR 突变患者的标准疗法。基于该研究，第三代EGFR TKI奥希替尼也被推荐用于IB-IIIA EGFR敏感突变的患者。EGFR TKI的应用场景越来越多。早期和中期使用过EGFR TKI的患者，病情进展到晚期还能继续使用同一种药物吗？如何为患者选择更好的治疗方案？

徐松涛教授：在术后辅助靶向治疗前的时代，术后淋巴结转移患者常规推荐术后辅助化疗。大约一半的患者在手术后一到两年会出现复发和转移。辅助化疗后效果较差。

目前，第一代EGFR TKI的临床研究表明，术后辅助治疗，无论是吉非替尼、厄洛替尼还是埃克替尼，都能使这些淋巴结转移患者的复发时间增加近一倍。，也就是手术后大约三到四年，一半的病人会复发。对于第三代EGFR TKIs，由于疗效显着，只有不到一半的患者复发，目前尚不确定。然而，根据现实世界建立的预测模型和以往的晚期肺癌研究数据，估计超过一半的患者在奥希替尼辅助治疗后复发的时间会延迟到六到七年以上，这比第一代EGFR TKI长一倍。综上所述，

来自第一代 EGFR TKI 辅助治疗的数据表明，尽管复发明显延迟，但总生存期并未显着延长，尽管存在生存获益趋势，但无统计学差异。第三代EGFR TKI尚无统计学意义，能否延长总生存期尚不确定，但从预测模型来看，极有可能最终会延长总生存期。就疗效而言，第三代EGFR TKI无疑更为有效。同样，奥希替尼的应用场景更多，因为该研究纳入了IB期患者，而第一代EGFR TKI研究并未纳入IB期患者。期患者。现有数据表明，只有奥希替尼对术后辅助靶向治疗的 IB 期患者有效。对于 IB 期患者，奥希替尼的 DFS HR 为 0.39，复发风险降低了 61%。第一代EGFR TKI的用药时间多为两年，第三代EGFR TKI为三年，因为疗效更好，复发时间延迟，术后辅助治疗的安全性也更好。它使用的时间更长，并且相对更耐受。如果副作用很大，不能耐受长期治疗。而第三代EGFR TKI是三年，因为疗效更好，复发时间晚，术后辅助治疗的安全性也更好。它使用的时间更长，并且相对更耐受。如果副作用很大，不能耐受长期治疗。而第三代EGFR TKI是三年，因为疗效更好，复发时间晚，术后辅助治疗的安全性也更好。它使用的时间更长，并且相对更耐受。如果副作用很大，不能耐受长期治疗。

对于术后辅助靶向治疗有进展的患者，可能会出现两种情况。一是治疗期间两三年出现进展，这显然是疗效不佳的标志。这发生在第一代和第三代 EGFR TKI 中，但非常罕见。如果出现这种情况，很明显原来的术后辅助治疗药物无法用于后续治疗。有必要考虑更换敷料。首选是对转移灶进行组织活检，检测耐药基因突变，然后根据检测结果进行治疗。

1例患者EGFR TKI治疗后出现脑转移，切除脑转移后检测到ALK融合突变。因此，根据基因检测结果决定后续治疗是优先建议。如果无法进行组织活检，也可以考虑液体活检，但血液活检的敏感性较低。如果进行了无条件活检并且无法确定耐药突变，则在耐受的情况下始终可以使用化学疗法作为治疗选择。

第二个更常见的时期是在辅助治疗两年或三年后结束，可以是六个月、一年、两年或更长时间，会出现复发或转移。研究表明，术后吉非替尼辅助治疗，大约在停药后1～2年，是复发转移的高峰期，其中脑转移占较高比例。后续分析和研究表明，在这种情况下，检测到耐药突变的概率非常低。研究表明，只有 5% 的人会产生耐药性突变。研究、EVEN研究、研究都表明，在这种情况下，继续使用原有的辅助靶向药物仍然有效，后续治疗时间和有效治疗持续时间与晚期肺癌一线治疗结果相似. 在这种情况下，如果分子检测无条件，停止辅助靶向治疗后复发，可以继续使用原辅助靶向药物。奥希替尼目前数据较少，但也推荐使用。

在最新的 ESMO 共识中，对于术后靶向辅助治疗，停用奥希替尼后继续使用奥希替尼治疗复发是建议之一。在我看来，原来的治疗方案是更好的方案。

医脉通：请谈谈您的临床经验和相关研究进展。与化疗相比，围手术期靶向治疗对早中期患者有何优势？

徐松涛教授：辅助靶向治疗的优势非常明显，可以概括为：更高效、更安全、更精准、更方便、更便宜。首先是效率更高。与化疗相比，第一代EGFR TKI术后复发时间增加一倍，与第一代EGFR TKI相比，第三代EGFR TKI术后复发时间增加一倍。因此，与化疗相比，辅助靶向治疗显着延缓了复发。我相信在未来我们会看到辅助靶向治疗延长总体生存期。但这并不意味着不需要化疗。该研究以化疗为主，可根据患者具体情况进行选择。辅助化疗的生存获益不多，一般为 5%。在2006年发表的荟萃分析中，已经确定了辅助化疗的生存获益，而辅助靶向治疗的生存获益可能更多，而且两者针对身体状况叠加。当允许患者时，疗效可能有1+1≥2的可能性。

其次，它更安全。每个人都害怕化疗。化疗后的胃肠道反应，如恶心和呕吐，主观上是非常痛苦的。许多人还会出现白细胞减少、免疫力下降、感染和脱发。辅助靶向治疗的安全性远优于化疗。术后辅助化疗严重不良反应发生率非常高（30%-50%），不良事件发生率为80%-90%。第一代 EGFR TKI 在 20% 到 30% 的时间内会出现严重的 3 级或更高级别的不良事件。值得称道的是，第三代EGFR TKIs的疗效和安全性均优于第一代药物，三级及以上不良事件少于20个。％， 所以，这种更有效、更安全的药物作为辅助治疗，疗程长，患者耐受性更好。该研究的后续分析显示术后辅助治疗三年后生活质量没有（统计学上显着）损害，因此更安全。

第三个优点是更精确。效率和安全其实是建立在一个更精确的前提之上的。EGFR敏感突变的发现是现代肿瘤学的重大成果之一，在更精准的前提下可以更高效、更安全。

第四种更方便。第一代和第三代EGFR TKI都是口服药物，化疗需要住院、静脉注射，可能导致静脉炎。还需要持续的血液监测来监测严重的骨髓抑制。

最后一个优点是便宜。靶向药上市时，价格非常昂贵。奥希替尼刚上市时，每月的治疗费用约为5万元。现在价格是原价的1/10，每月费用在5000元左右。如果你以后加入医疗保险会更便宜。第一代EGFR TKI埃克替尼进入医保，患者负担会更轻。如果使用进口药物，化疗药物并不便宜。如果使用进口培美曲塞（1个疗程），费用在1万到2万元左右。更重要的是，化疗的效果远不如第三代EGFR TKI，而且一旦复发，会给患者带来很大的心理和经济压力。如果使用第三代EGFR TKI，

审稿人：徐松涛教授

排版：XY

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