EGFR敏感突变晚期的一细胞肺癌的一线治疗策略及研究

抗癌管家提示：AURA系列研究成果的公布确立了第三代TKI奥希替尼作为EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（）患者的一线治疗药物和脑转移患者。好消息是，奥希替尼的一线适应症最近在中国获批。在2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，【肿瘤资讯】荣幸地邀请到中国医科大学第一附属医院赵明芳教授，共同探讨新诊断晚期的一线治疗策略选择EGFR敏感突变和脑转移患者。就治疗策略的选择、奥希替尼的耐药机制及新的研究进展进行了采访。

赵明芳

主任医师、教授、博士生导师

中国医科大学第一附属医院肿瘤内科副主任

中华医学会肿瘤学分会肺癌组成员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员、内科组成员

广东省临床试验协会理事（GACT/）

CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

中国研究型医院协会分子诊断专业委员会肺癌组副组长

中华医学教育协会肺肿瘤专业委员会常务委员

中国研究型医院协会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员

中国研究型医院协会生物治疗专业委员会委员

中国老年医学会肿瘤康复分会会员

中国医疗卫生国际交流促进会胸癌分会会员

辽宁省抗癌协会致治疗专业委员会副主任委员

一线奥希替尼疗效显着，耐药后新药研究初见曙光，“3+X”未来可期

赵明芳教授：对于中国的医生和患者来说，2019年8月29日是一个特殊的日子，因为第三代TKI奥希替尼在中国成功获批用于一线适应症，而奥希替尼势必会用在国内患者身上具有晚期EGFR敏感突变。带来更多的生存利益。目前，面对一、二、三代具有晚期EGFR敏感突变的TKI的繁荣局面，如何合理利用现有药物为患者带来更大的利益是临床医生所追求的。目标之一。

众所周知，一、二、三代TKI具有不同的作用机制。第一代TKI是可逆抑制剂，第二代和第三代TKI是不可逆抑制剂。毒性方面，二代TKI毒性最大，一、三代TKI毒性相对较小。抗癌管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。研究结果表明，第三代TKI奥希替尼一线治疗的中位无进展生存期（PFS）可达18.9个月。生存时间（OS），明显优于传统第一代TKI一线治疗（38.6个月 vs 31.8个月，P=0.0462）.对于EGFR敏感突变晚期的患者，奥希替尼一线治疗可以给患者带来更大程度的生存获益。好消息是，今年8月，奥希替尼已经被改编为晚期一线治疗。证书已在中国获批。

临床医生也很困惑。在一、二、三代TKI多种药物治疗方案的情况下，“1+3”、“2+3”或“3+X”治疗模式的优劣需要确认通过更多的后续研究。目前，第一代TKI药物的循证医学证据最多，吉非替尼是市场上最早的第一代TKI。 “1+3”治疗模式也广为人知，毒性相对较小。近期提出“2+3”治疗模式，第二代TKI在国内上市时间较短。阿法替尼是第一个上市的第二代TKI，达克替尼也在今年推出。事实上，这两种药物的研发早于第三代TKI，只是上市时间推迟了。甚至可以看到阿法替尼和第三代 TKI。西替尼几乎同时上市，主要是因为它的毒性问题。对于毒性的管理，需要医患共同评价和管理，因此在治疗过程中对药物的疗效和毒性的综合判断非常重要。 1050 其中，达克替尼的中位 OS 为 34.1 个月。在这项 ESMO 研究中，奥希替尼治疗组的中位 OS 为 38.6 个月（95% CI：34.5-41.8），生存数据更好比 1050 研究中使用 实现的 34.1 个月。

总的来说，“1+3”、“2+3”和“3+X”治疗模式各有优势，但从毒性和临床疗效综合评价，我认为“3+X”的“ 3+X”治疗模式更好。很多医生对“3+X”的治疗模式也有一些疑惑，比如一线奥希替尼治疗对后续治疗产生耐药后怎么办。虽然靶点发生突变，但c-MET等靶点的突变和组织学类型的转变仍然是患者耐药的主要机制，这与第一代和第二代TKI的耐药性非常相似。

第三代TKI奥希替尼的耐药性研究正在进行中。目前，分子诊断技术的进步使这些研究相对容易。奥希替尼耐药后的研究更多涉及旁路的激活、EGFR信号通路本身的放大、组织学类型的转化。

在旁路激活方面，最熟悉的c-MET扩增，约占15%，还涉及KRAS、HER3、PI3K等旁路。组织学转变也仍然存在，但比例相对较小。 EGFR信号本身最重要的二次突变包括突变和顺/反突变。这些是相对罕见的事件，没有大样本中的循证证据支持它们，更多来自病例报告。目前关于奥希替尼耐药机制的研究较多，多为联合治疗模式的研究，如双抗体联合、西妥昔单抗联合、第一代和第三代TKI联合研究，也有关于联合治疗模式的研究。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的双抗体偶联药物，如针对EGFR的JNJ-37和针对HER3的c-MET2、U3-1402等对患者有一定疗效，甚至我们可以看到对 HER3 突变的人群有一定的影响。

对于第三代TKI奥希替尼耐药机制的研究，不可能重复第一代和第二代TKI的研究路径。目前，国际药企也在做双抗或三抗研究。药物偶联物的研发和研究的曙光，为第三代TKI耐药机制的研究提供了一定的证据。在我看来，“3+X”治疗方式可能是一个更好的选择，如果可用且负担得起的话。

奥希替尼——EGFR敏感突变晚期脑转移防治的最佳选择

赵明芳教授：随着精准治疗时代的到来，脑转移已经成为一个严重的问题。威胁患者生存的重要转移部位。由于血脑屏障的存在，许多大分子抗体难以进入大脑，疗效有限。好消息是小分子靶向药物可以通过血脑屏障，但速度不同。以往研究表明，第一代至第三代TKI对脑转移瘤有一定疗效，但以第三代TKI奥希替尼效果最好。

无论是脑实质转移还是脑膜转移，第三代TKI奥希替尼对脑转移患者都有很好的临床疗效。过去，脑膜转移患者的预后非常差。一旦确诊，患者的中位生存期非常有限，只有 1 到 2 个月。 AURA系列研究告诉我们，对于EGFR突变阳性和脑膜转移的患者，奥希替尼的中位PFS可以达到11个月，中位OS​​可以达到一年半以上，这在过去是不可想象的。抗癌管家，我们一起抗癌，治癌不是梦。对于脑转移患者，奥希替尼治疗的疗效非常明显。同时奥希替尼对无脑转移的患者也有一定的预防和延缓转移发生的作用，所以我认为奥希替尼应该是这群人的首选。西替尼。随着奥希替尼逐渐纳入医保范围，药物可及性的提高，奥希替尼无疑是脑转移患者的最佳选择。