放疗联合靶向or免疫疗法治疗肿瘤脑转移患者的全面

肿瘤脑转移是影响患者生存的重要因素。过去，放射治疗是主要的治疗方法。随着靶向药物和免疫疗法的进步，脑转移瘤的治疗进入了另一个阶段。但是，放射治疗等治疗组合的疗效和安全性尚有欠缺，本文将做简要回顾。

方法

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研究人员在 Web of 数据库中搜索了 2000 年至 2017 年 3 月期间靶向药物或免疫治疗联合放射治疗的信息。脑转移的临床研究，不包括评论文章，并从这些文章中提取评估接受联合治疗的患者数量，放疗类型、治疗顺序、肿瘤突变状态、随访时间、疾病控制率、中位生存期、总生存期和毒性。本文将同步放疗定义为药物治疗与放疗之间的时间间隔小于5个半衰期。

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放射和靶向治疗

BRAF 抑制剂

当细胞在照射后立即受到照射，MAPK信号通路被激活，导致细胞增殖、存活和分化。在临床前模型中，研究人员通过抑制 MAPK 信号通路提高了肿瘤细胞对放疗的敏感性。几项研究着眼于全脑放疗联合 BRAF 抑制剂的耐受性，一些病例报告表明，尽管一些患者可能会经历这些治疗的肿瘤缩小或控制，但在放疗后几周，照射区域会出现严重的皮肤副作用。放疗结束。 一项研究回顾性比较了 123 例恶性黑色素瘤脑转移患者与全脑照射联合或部分联合 BRAF 抑制剂的情况，发现 BRAF 抑制剂可显着增加 2 级或更高级别放射性皮炎的发生率（44% vs 8%），并降低 A BRAF 抑制剂的剂量并未降低皮肤相关副作用的风险。具体到 BRAF 抑制剂之间的比较， 比 更容易出现皮肤副作用。此外，当 BRAF 抑制剂与立体定向放射治疗相结合时，没有发生严重的皮肤副作用。总之，不推荐同时应用全脑放疗和威罗非尼。如需联合用药，应密切观察患者，早期给予支持治疗。

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表1.BRAF抑制剂联合全脑放疗

立体定向放射治疗和 BRAF 抑制剂

有研究报道立体定向放疗和BRAF抑制剂联合使用会增加瘤内出血的风险，而一些研究并未观察到这种联合使用会增加放射性坏死的概率，但这些研究的后续时间太短，无法有效评估放射性坏死的概率。关于放射性坏死，仅1例恶性黑色素瘤伴脑转移瘤患者在一线威罗非尼联合立体定向放疗期间发生严重放射性坏死的病例报道。另一项研究分析了 87 名恶性黑色素瘤脑转移患者，其中 15 名患者接受了 BRAF 抑制剂并接受了立体定向放射治疗。这些患者放射性坏死的发生率明显增加，疾病控制率没有提高。 然而，在一项针对 6 名恶性黑色素瘤脑转移患者的研究中，在伽玛刀治疗前暂停 BRAF 抑制剂可为患者带来良好的安全性。总之，一项正在进行的研究证实，BRAF 抑制剂可以在放疗期间使用，而不会增加毒性风险。类似的研究规模小且异质性强，局部空缺率和毒性结果不一致。联合治疗的毒性可能与BRAF抑制剂的应用顺序有关，最佳优化方案仍有待确定。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂

激活EGFR信号通路可以促进肿瘤细胞的增殖、分化和存活。 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）与放疗联合的原因有以下三个： 1、激活EGFR通路可诱导肿瘤细胞对放疗产生耐药性，加速肿瘤克隆复制，减少放疗诱导的肿瘤细胞凋亡。 2、放疗激活肿瘤细胞中的EGFR通路； 3，EGFR在许多实体瘤中过度表达，并且与较差的预后相关。因此，抑制 EGFR 可能会提高表达 EGFR 的肿瘤对放射治疗的敏感性，临床前研究表明两种治疗有协同作用。但在临床研究阶段，EGFR-TKI联合放疗的疗效和毒性仍存在争议，见表2。

厄洛替尼/吉非替尼

有 4 项随机研究比较了放疗联合 TKI 和单独放疗在未选择的非小细胞肺癌患者中的疗效，在疗效和总生存期方面，两者之间没有观察到差异，只有一项研究报告了轻微的生存优势，而一项研究发现联合组中严重不良反应的发生率增加，而其他研究认为安全性是可以接受的。四项前瞻性研究发现TKI联合全脑放疗未增加神经毒性，其中两项发现厄洛替尼联合全脑放疗可增加局部空缺率，延长总生存期。

埃克替尼

一项 I 期剂量递增研究发现，埃克替尼和全脑放疗对 20 名未经筛查的非小细胞肺癌患者安全有效。

总之，4 项随机研究尚未证实同时 TKI 和全脑放疗对非选择性非小细胞肺癌脑转移患者的疗效。联合治疗的安全性是可以接受的，尽管一些研究表明辐照领域的皮肤毒性。所以两者同时使用要慎重。

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表2.辐射和EGFR-TKI

多激酶抑制剂

放射治疗增加肿瘤中 VEGF 的表达，以及其他血管生成因子和肿瘤生长因子的表达。在小鼠模型中，低剂量放疗通过上调表达促进肿瘤生长和转移，因此理论上相关的抑制剂可以防止这种情况发生。三项回顾性研究发现，两者联合用药非常安全，不会增加治疗相关毒性。一项研究报告称，该组合可提高局部控制率，两项研究提高了中位生存期。其他回顾性研究报告了少数 3 级不良反应。总之，联合使用多激酶抑制剂和放射治疗的疗效/毒性比没有明确的争议。详见表 3。

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表3.放疗和多激酶抑制剂的组合

抗血管生成治疗

抗血管生成治疗与放射治疗相结合的最初目的是降低颅内出血的潜在风险，因此一些研究观察到除了安全性外，在肿瘤控制方面也有一定的疗效。抗血管生成的目的是剥夺肿瘤的营养和营养物质，但是放疗可以激活一些信号通路来促进血管生成。因此，抗血管生成理论上可以提高放疗的效果。贝伐单抗联合局部放疗可提高颅脑肿瘤的无进展生存期。一项全脑照射联合贝伐单抗治疗脑转移瘤的 I 期研究证实了其安全性和有效性。许多类似的研究正在进行中。

抗Her-2疗法

一项研究回顾性分析全脑放疗联合曲妥珠单抗治疗31例HER2阳性乳腺癌脑转移患者的疗效和安全性，中位生存时间为10.5个月，症状缓解率为74.2%，6（19.45）患者实现完全成像）缓解，17（54.8%）患者实现部分缓解，安全性良好拉帕替尼加或部分加立体定向放疗的类似研究显示总生存期无显着差异，但 1 年疾病控制率达到统计学差异（86% vs 69% p<0.001），和安全性好，T-DM1联合放疗的报道均为小样本病例报告，总体疗效尚可，但有放射性坏死报道，总之anti-HER2联合放疗可以改善局部控制率，曲妥珠单抗相对安全，拉帕替尼和T-DM1联合全脑放疗时需谨慎。

免疫检查点抑制剂

放射治疗可以诱导肿瘤细胞及其微环境中其他细胞的免疫相关表型变化，进而可能诱导机体的抗肿瘤免疫反应。临床前研究已经证实了两者之间的协同作用，相关的前瞻性临床研究正在进行中。四项回顾性研究比较了立体定向放疗联合或部分联合易普利姆玛治疗恶性黑色素瘤脑转移瘤患者的疗效。结果发现立体定向放疗联合或部分联合易普利姆玛具有相似的疗效。两项研究发现延长了患者的中位生存期，另外两项研究发现延长生存期的效果并不明显。一项对 46 名患者的研究发现，立体定向放疗联合易普利姆玛可能会使放疗期间或放疗后脑转移瘤的直径增加 50%（肿瘤增大仅发生在易普利姆玛注射后）。现有回顾性研究数量较少，无法得出易普利姆玛对恶性黑色素瘤脑转移患者的疗效。然而，还有多项正在进行的研究即将发布结果，预计会有更好的结果可以指导临床实践。有2项回顾性研究观察到立体定向放疗联合PD-1单克隆抗体治疗脑转移瘤。两名患者接受了 PD-1 单克隆抗体治疗，然后接受了立体定向放射治疗。 PD-1单克隆抗体注射后，立即影像学观察到假性进展，而病理证实放疗引起的炎症变化，病灶内未见肿瘤细胞。此外，PD-1 mAb与立体定向放射治疗的结合可能会带来长期效果。这将通过后续研究得到证实。

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表4.放疗与免疫检查点抑制剂的组合

结论

当患者有脑转移时，很可能在靶向治疗和免疫治疗的基础上加用放疗。大多数研究表明，放疗可以与原始疗法相结合。 ，无需特别注意安全性。关于放射治疗和其他治疗的结合仍有很多研究正在进行。本文中许多回顾性研究的推论将由前瞻性研究来回答，有关安全性和有效性的问题将得到更好的证据的指导。临床实践。

专业意见：

放射治疗是脑转移瘤的一种非常重要的治疗方法，但其局部控制率和无进展生存期都不是很理想。近年来，随着分子靶向药物和免疫治疗的显着疗效得到证实，部分脑转移瘤在没有放疗参与的情况下也能获得较好的疗效，但放疗的局部治疗意义不可小觑。放疗与其他新进展有机结合，达到1+1大于2的疗效，更好地解决严重影响肿瘤患者生存和生活质量的脑转移问题，需要更加明确的指导。虽然目前证据以小样本或回顾性研究为主，但放疗联合其他治疗方式的临床研究仍在进行中，预计未来更好的临床证据将为脑转移瘤的治疗提供临床路径。

参考文献

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