引子过去晚期肺癌患者存活1年以上的几率低于30％

简介

过去，晚期肺癌患者存活超过1年的几率不到30%，大多数晚期肺癌患者在确诊肺癌后8～10个月内死亡。近年来，肺癌治疗领域出现了靶向治疗。尤其是亚洲晚期非小细胞肺癌患者，口服靶向药物可以观察到3年以上的长期生存，部分晚期非小细胞肺癌患者可以生存5年以上。这意味着靶向治疗可能会使一些晚期肺癌患者的治疗像慢性病一样治疗。只要满足一定条件，也可以像高血压病人一样在家吃药，病情可以得到稳定控制。

易瑞沙（吉非替尼）是国内首个上市的肺癌分子靶向药物，为中国肺癌患者带来更优化的治疗选择，延长生存期。的趋势。随着易瑞沙6周年，它也被批准为非小细胞肺癌的一线治疗药物。

我国肺癌防治形式严峻

我国分别于1980年、1994年和2005年进行了3次全国死因调查。第三次全国人口死因调查结果显示，我国城市居民死因中，癌症已跃升位居首位，超越心脑血管疾病。肺癌在癌症死亡中排名第一。

回顾全国三项死因调查数据，1980年肺癌死亡率为5.5/100,000，1994年上升到18/100,000，2005年上升到30.8/100,000，我国肺癌发病率和死亡率仍呈快速上升趋势。卫生部新闻办公室2008年发布的最新数据显示，近30年来，我国肺癌死亡率上升了465%。在我国，肺癌已取代肝癌成为第一死因。

看全球肺癌死亡率，2005年全球死亡率为30.7/100,000，我国为39.1/100,000。我国肺癌死亡率超过全球平均死亡率。

为什么我国肺癌发病率这么高？

首先，吸烟是一个严重的问题。我国有大量吸烟者。全球有11亿烟民，中国占3亿。此外，5.4 亿人接触二手烟和烟雾污染。目前，我国烟草危害排名世界第一。我国的烟草种植在生产产量、烟草消费和税收等方面也位居世界第一，每年有100万人死于与吸烟有关的疾病，居世界首位。肺癌的发病率上升是必然的结果。再加上吸烟、酗酒、不良饮食习惯和不健康的生活方式，都是肺癌高发的重要因素。

二是人口老龄化加剧。中华人民共和国成立初期，我国人均预期寿命为49岁。 2010年，中国人口平均预期寿命接近75岁，60岁以上人口比例接近13%。它已经进入了老龄化社会。在人口老龄化中，心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤呈上升趋势。

此外，随着城市工业化和现代化进程的加快，随着越来越多的高层建筑、汽车、工厂、饭店等给城市带来更多的空气和环境污染，数百万辆汽车、数十辆汽车数以千计的餐馆和燃气锅炉造成了城市空气和环境污染。许多省会城市和地级地区的农村城镇化和农村工业化进程加快，也造成了许多城乡结合部和农村的环境污染。此外，客厅、厨房等环境污染小，也与肺癌的发病密切相关。

随着高科技在医疗领域的应用，更多的早期肺癌被发现，而随着我国经济的快速发展，人民生活水平的不断提高，健康意识的不断提高，随着健康检查的普及，很多肺癌患者可以及时发现症状，及时就医。

肺癌治疗的关键是早期发现，因为早期肺癌可以通过手术治愈。但是我国肺癌的早期诊断还存在很多差距，所以很多肺癌患者都是晚期发现的。

在晚期肺癌的治疗中，靶向治疗逐渐成为临床和研究的热点。肿瘤细胞具有特殊的生长途径。通过靶向药物阻断这些生长途径，可以有效地终止肿瘤细胞的生长，从而抑制或杀死肿瘤细胞。靶向治疗副作用相对较轻，耐受性好，尤其是对老年、不吸烟、腺癌患者，效果非常好。

靶向治疗的历史

传统的抗癌疗法不仅作用于癌细胞，还会影响正常细胞，往往会导致一些严重的不良反应。几十年来，推动癌症研究的核心理念一直是识别并直接解决癌症的病因。

靶向治疗的前身可以追溯到化疗。 19世纪和20世纪初，药物的来源主要是从天然产物中分离提取。这一时期的代表药物有吗啡、奎宁、阿司匹林、磺胺类药物、胰岛素、青霉素、激素等。 100多年前，德国细菌学家保罗·埃里克（Paul Erik，1854-1915)观察到一些药物对某一类微生物有非常明显的作用，推断这可能用于治疗目的。他提出引入化疗（）一词，开启了寻找靶向药物的新纪元。

但直到 1940 年代，青霉素才被提纯，并在动物实验和临床试验中证明具有突出的抗感染作用。 ，他的想法真的实现了。青霉素的作用是破坏DNA合成过程中的重要酶，因此对活跃增殖的细菌有杀灭作用，而哺乳动物细胞一般没有细胞壁，因此毒性很小。这无疑是抗感染化疗的一个重要里程碑。

根据同样的假设，人们开始针对肿瘤细胞中可能存在的特定靶点，包括生物化学、免疫学和分子生物学的特征。药物攻击的靶点大多集中在细胞的主动增殖，或者是引起异常增殖的物质如DNA、蛋白质、基因等，可以说这些药物也有有效的靶点，但特异性不强，所以他们经常被人们误认为“敌我不分”。

自1960年以来，医药的发展方向逐渐转向针对病因。此时，钙拮抗剂、非甾体类抗炎药、抗炎药、病毒药和免疫抑制剂等。但由于肿瘤是一种多病因多阶段的进行性疾病，大多难以解决从病因。一般认为，与其他疾病一样，病因明确的肿瘤（如宫颈癌、HBV引起的肝癌、非霍纳金淋巴瘤和HIV引起的多发性血管肉瘤等）无论从防治角度，根据病因治疗仍是最佳选择（上述肿瘤抗病毒治疗很重要）。

近年来，随着分子生物学技术的提高以及细胞受体和增殖调控分子水平的提高，对肿瘤发病机制的进一步了解导致针对细胞受体、关键基因和调控分子的治疗方法的启动，被称为“靶向治疗”。这些领域包括靶向表皮生长因子受体（EGFR）阻滞剂、针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体、针对某些癌基因和癌细胞遗传标志物的药物、抗肿瘤血管生成药物、抗肿瘤疫苗、基因治疗等。 10年来取得了进展。它们实际上是病理生理治疗，即阻断肿瘤发展过程中的关键受体并纠正其病理过程。它们的共同临床特征是：无细胞毒性和靶向性，具有调节作用和细胞稳定性，在临床研究中不一定达到剂量限制毒性和最大耐受剂量（MTD）。毒性的范围和临床表现与细胞毒药物有很大不同，常规治疗（化疗）、放疗）联合治疗效果更好等。

易瑞沙风暴

癌细胞的增殖也遵循细胞学的所有规律。细胞信号转导调节细胞生长、增殖、分化、衰老和凋亡等主要生命活动。细胞之间的协调以及细胞与环境的相互作用也是通过信号转导来完成的。

目前，分子肿瘤学的发展使人们认识到，癌变是由于调节细胞的分子信号从细胞表面传导至细胞核的过程中，某些环节发生了病理变化，使细胞失去了正常的调节作用。发生。肿瘤细胞中原癌基因的过度表达和抑癌基因的失活破坏了这种平衡，细胞无限增殖形成肿瘤。阻断肿瘤相关基因的信号转导通路可诱导细胞凋亡并抑制肿瘤生长。针对这些病理环节的信号转导抑制剂有望成为高效低毒的抗癌药物，因为理论上它们可以区分癌细胞和正常细胞，干扰致癌的基本环节，发挥选择性治疗作用。

理论上，可以通过影响信号转导通路的任何环节来开发新的抗肿瘤药物。其中之一就是国际医学界热议的“易瑞沙”。

易瑞沙()，学名吉非替尼。它是英国阿斯利康公司开发的靶向药物。吉非替尼是一种苯胺喹唑啉化合物，是一种有效的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。 EGFR在相当一部分肿瘤中均有不同程度的表达。如结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和脑胶质母细胞瘤。 EGFR是一种糖蛋白跨膜受体，是酪氨酸激酶生长因子受体家族的另一个成员，也称为Her-1。这个家庭共有 4 个成员，分别名为 Her-1、Her-2、Her-3 和 Her-4。目前已知EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和生存中发挥着非常重要的作用，其过度表达往往预示着患者预后不良、转移快、生存期短。

EGFR 抑制剂可通过促细胞凋亡、抗血管生成、抗分化和增殖以及抗细胞迁移发挥作用。一旦与EGF或TGF-α等特异性配体()结合后，可通过相应酪氨酸激酶的自磷酸化激活受体，从而触发细胞内信号转导链反应，使DNA合成、细胞生长和存活。

当阿斯利康积极准备在欧盟推出易瑞沙时，美国传来了一个令人震惊的消息。 2004 年 12 月 17 日，一项比较易瑞沙和安慰剂的临床研究（ISEL 研究）显示，人类组 1692 名患者的初步结果未能表明吉非替尼与安慰剂相比可以延长生存期。预计。在所有患者中，HR=0.89，P=0.11，中位生存期分别为5.6个月和5.1个月；在腺癌患者中，HR=0.83，P=0.07，中位生存时间分别为6.3个月和5.4个月。尽管研究表明吉非替尼在肿瘤缩小方面具有优势，但这并未转化为具有统计学意义的生存期延长。吉非替尼在肺癌临床试验中未能延长化疗耐药患者的生存期。

对于阿斯利康来说，结果是一个打击。由于吉非替尼是通过美国的快速审批程序进入市场的，美国食品药品监督管理局（FDA）可能会考虑对其进行限制，例如仅限于有效的肺癌患者。事实上，这就是对易瑞沙的死刑判决，彻底断绝了易瑞沙被用于新患者的机会。原本沾沾自喜的在欧盟上市的计划也落空了。

易瑞沙泛亚研究

虽然易瑞沙在美国遭遇挫折，但在亚洲却遭遇了截然不同的待遇。日本的科学家首先研究了易瑞沙的功效。虽然在I期研究中出现了恶心、呕吐、皮肤反应等一些不良反应，但在II期和III期的治疗中均显示出良好的效果。 相比之下，易瑞沙对亚洲人群的疗效明显优于欧美，是一种很好的二、三线药物。

因此，中国、日本、新加坡等亚洲9个国家和地区的87家医疗中心共同参与并组织了“易瑞沙泛亚研究”（Pan-ASia, ），研究结果发表于新英格兰医学杂志 2009 年 8 月号。

首席研究员、香港中文大学莫树进教授介绍，这项随机开放的III期临床研究包括来自亚洲多个国家和地区的1217名IIIB/IV期非小细胞肺癌患者所有肺癌患者均未接受过化疗、无吸烟史或曾有轻度吸烟史，WHO体能状态（PS）评分为0～2分，组织学检查结果为肺腺癌。随机分组后，609 名肺癌患者接受吉非替尼 250 mg/d，608 名肺癌患者接受卡铂+紫杉醇（CP 方案）。该研究的主要目的是在意向治疗 (ITT) 人群中比较吉非替尼和 CP 方案治疗之间的无进展生存期 (PFS)，次要终点包括总生存期 (OS)、客观缓解率 (ORR) ，以及生活质量的提高。 , 症状改善和患者对药物的耐受性。

经过22个月的随访，发现吉非替尼组肺癌患者的PFS明显优于CP组[风险比（HR）为0.74，P

此外，吉非替尼组的ORR明显高于CP方案组（43.0% vs 32.2%，P=0.000< @1)，本组肺癌患者耐受性良好，生活质量显着提高（FACT-L 48% vs 41%，P=0.014 8；TOI 46% vs 33%，P

在亚洲，肺癌非吸烟腺癌患者的比例很高，其中50%到60%的患者有EGFR突变。对于这些患者，吉非替尼一线治疗可以取得更好的疗效，尽管吉非替尼目前仅用于晚期。非小细胞肺癌的二线治疗，但对于这些选定的患者，该研究使吉非替尼成为新的一线治疗选择。

专家指出，易瑞沙在欧美、亚洲表现不一，这是因为靶向治疗药物有各自的特异性，并不是对所有患者都有效。它们只对部分有特殊基因突变或肿瘤标志物的患者有效，而且往往效果非常好。

吉 与其他靶向治疗药物类似，吉非替尼仅对部分人群有效。研究表明，EGFR突变的非小细胞肺癌患者对吉非替尼的有效率接近80%，非常高。对于没有EGFR突变的人，有效率非常低。其他治疗实体瘤的靶向治疗药物，如格列卫，仅对部分胃肠道间质瘤有效，赫赛汀也主要针对HER-2表达。病人是有效的。从临床的角度来看，随着我们预测工具的增加和效率的提高，在用药前进行预测非常重要。

结束

虽然分子靶向治疗给癌症患者带来了生命的曙光，但在应用的过程中，科学家们也逐渐发现了一些问题。

吴一龙教授指出，在当今提倡个体化治疗的时代，驱动的治疗策略应引起足够的重视，针对特定人群的特异性靶向治疗才能产生显着疗效，而特定人群的选择是关键。例如，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）TKI）治疗过程中，EGFR突变的晚期患者接受了EGFR TKI，其无进展生存期（PFS）优于化疗；而对于术后早期（I-IIIA）患者，TKI疗效不如安慰剂。

由于肺癌中存在多克隆，EGFR突变状态很可能随着疾病复发而改变。例如，第一次手术中出现EGFR突变的患者在复发后可以转为野生型，或者在第一次手术后同时有突变型和野生型表达者复发为完全突变型。这些治疗中的耐药问题仍需进一步研究。研究。

此外，靶向药物的不良反应、寻找新的控制点等一系列问题也需要引起我们的重视。