现代妇产科进展单抗治疗上皮性卵巢癌的临床研究进展综述

现代妇产科进展，卷。 23, No. 6, June 2014, Prog, Jun. 2014, Vo1.23, No. 6 贝伐单抗治疗上皮性卵巢癌的临床研究进展 张希元, 徐晓波, 马向东, 陈必亮 (产科)第四军医大学西京医院妇科，西安） 【摘要】 上皮性卵巢癌（EOC）是一种致命疾病 尽管手术方法和化疗方案不断改进，但患者的 5 年生存率并没有提高显著地。以贝伐单抗（Bev）为代表的抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体在上皮性卵巢癌的靶向治疗中已成功开展多项II期和III期临床试验。结论：贝伐单抗在晚期卵巢癌一线治疗和铂敏感或铂耐药复发的治疗中可显着提高缓解率，延长无进展生存期（PFS），降低复发或死亡风险。卵巢癌。 最常见的不良反应是高血压和蛋白尿，严重的有胃肠道穿孔、出血和血栓形成，但发生率很低。综上所述，贝伐单抗单用或联合化疗药物治疗卵巢癌是安全有效的。 【关键词】 贝伐单抗（Bev）；抗肿瘤血管生成；靶向治疗；卵巢癌;化疗@>06-0489-04 DOI: 10./ki..20 14.06.020 上皮性卵巢癌（ , EOC）是妇科死亡率最高的恶性肿瘤，其主要治疗方法是根治性卵巢癌手术和铂类化疗。

尽管目前化疗方案不断改进，但患者5年生存率并没有明显提高，出现化疗耐药、复发或转移等问题。因此，如何克服这一治疗瓶颈成为卵巢癌治疗的热点和难点。目前，随着以贝伐单抗（-，Bev）为代表的肿瘤靶向治疗研究的不断深入，抗肿瘤血管生成为卵巢癌的治疗提供了新的治疗希望。 1.抗血管生成靶向治疗的作用机制等 1971年首先提出肿瘤生长和浸润依赖于肿瘤血管生成的假说，即当肿瘤生长体积达到1-2mm时，如果肿瘤没有血管生成后，实体瘤就会停止生长。 随后的实验进一步证实，微小的肿瘤细胞簇可以产生和释放可溶性促血管生成介质，并与成熟的血管内皮结合，引发新血管的萌芽生长，形成组织结构紊乱的异常肿瘤血管。因此，实体瘤脉管系统的异常为其生长、侵袭和转移提供了结构基础。目前研究发现，与肿瘤血管生成相关的因素有30多种，其中VEGF家族在肿瘤的发生发展中起关键作用。 VEGF位于6号染色体的短臂上，是一种肝素结合二糖蛋白，能与内皮细胞表面的VEGF受体特异性结合，促进邻近亚基酪氨酸位点的磷酸化，触发细胞内下游信号转导通路，调节血管内皮细胞增殖。

此外，VEGF还可以辅助肿瘤细胞外基质的形成和成熟，促进血浆蛋白外渗和激活基质蛋白酶MMP，参与肿瘤细胞的侵袭和转移。定量实验证实，卵巢癌组织中VEGF和VEGF显着高于正常组织和良性肿瘤；卵巢癌患者血清和腹水中的VEGF水平与疾病预后呈负相关，与FIGO分期及复发转移风险呈正相关。可见，VEGF及其在卵巢癌患者中的高表达与肿瘤分期、预后不良、复发转移密切相关。因此，靶向VEGF通路可为卵巢癌的治疗和改善患者预后提供新的治疗希望。贝伐单抗（，Bey）是一种针对VEGF的重组人源化单克隆抗体，主要通过与内源性VEGF竞争性结合，阻断细胞内下游信号转导，抑制内皮细胞增殖和新生血管形成，使现有肿瘤血管退化，诱导和降低残余血管通透性。 2004年，美国FDA首次批准Bev作为治疗转移性结直肠癌的一线靶向药物。目前，Bev治疗上皮性卵巢癌已进入广泛的临床II期和III期试验，但能否通过美国FDA认证并纳入适应症范围，还需要更多的临床试验数据来支持”]。

·综述· 2 贝伐单抗在未治疗卵巢癌临床研究中的应用 2.1 未治疗卵巢癌II期临床试验中的研究实验 共收集62例晚期（≥I）卵巢癌患者。其中90%达到FIGO III~IV期，均接受PC+Bev一线化疗6~8个周期（21天/周期），随后Bey单药维持治疗1年。根据实体瘤反应评价标准（ ），分析结果见表1-1。此外，也初步肯定了Bey在卵巢癌一线化疗中的作用（表1) J. 2.2 新治疗卵巢癌III期临床试验研究2010年，美国妇科肿瘤学组（GOG ）率先研究Bev治疗未治疗卵巢癌的III期临床研究即试验，成功开展FIGO III至IV期晚期EOC、原发性腹膜癌（PPC）患者共1873例输卵管癌（FTC）随机分为3组，分别为标准化疗CP组、CP+Bev治疗组和CP+Bev治疗维持组，3组均接受PC化疗6个周期，同时为避免Bey（15mg/kg）增加术后出血和伤口愈合不良等风险，Bev和安慰剂从化疗第2周期开始，共22个周期。

以 PFS 作为第一个观察终点，研究结果显示，在中位随访 17.4 个月时，与第 1 组相比，第 3 组的 PFS 显着延长了 3.8 个月（14.1 个月对 10.3 个月），复发或死亡的风险比降低了近30%。如果将删失数据作为增加值处理，第三组与第一组相比可显着提高6个月的PFS，并将复发风险降低35.5%；在0s上，三组之间没有显着差异（39.3、38.7和39.7)。截至2011年8月，其最新统计结论与第一个观察终点一致，进一步肯定Bev在晚期卵巢癌一线治疗中的临床价值。在副作用方面，最常见的是高血压（22.9%），与蛋白尿（≥3级）、GIP风险无差异, 动静脉栓塞, 出血. 因此, 研究得出结论, Bev 联合化疗或单药维持效果较差. 可以显着延长卵巢癌患者的 PFS, 除了显着增加高血压的发生率, 而不增加风险其他副作用。另一个实验是国际妇科肿瘤学组（GCIG）进行的一项开放式随机对照研究，共有1528个高危阶段I-II（3级或透明细胞类型）和阶段包括II-IV EOC、PPC和FI'C患者。

与 不同的是，该试验还包括早期高危人群。实验采用I-III期残留病灶≤或>1em，或IV期且不可切除的III期；术后化疗治疗时间<或>4周作为分层变量，其中FIGO分期用于IV期和III期肿瘤。减瘤手术后残留病灶>1.0 cm的患者被认为具有高复发风险。实验随机分为两组：对照组（Pc组）和实验组[PC+Bev（7.5mg/kg）组]，Bev单药维持治疗共18个周期。截至2010年11月（即28个月的随访），实验组可显着提高所有ITT人群（.to-，I1Tr）近2.4个月的PFS（17.4 vs 19。8)， -up 1st 36、42- 结果显示，实验 4 的 PFS 89 现代妇产科进展，第 23 卷，第 6 期，2014 年 6 月，P，2014 年 6 月，Vo1.23，和No. 6 组延长了 1.9 个月（20.6 vs 22. 5) 和 1.7 个月（22.4 vs 24. 1)）。此外，根据本实验的分层变量结果分析，对于那些复发风险高 患者临床获益更明显。

即在上述不同的随访时间，最高PFS可显着延长近5.5个月（10.5 vs 16.0)，复发风险可降低32%；死亡风险降低36%，但lTT人群0s的结果尚未成熟。实验组明显高于对照组，综上所述，I.CON7试验进一步验证了Bev可以有效延长新治疗卵巢癌患者的PFS和OS，尤其是对于复发高危因素的卵巢癌患者。对比上述两项试验的结果，我们可以得出结论，GOG-0218和Bev均表明Bev对晚期卵巢癌患者的获益更大，可显着延长患者的PFS。根据研究结果，ved Bev 用于晚期卵巢癌的一线治疗。 3. 贝伐单抗在复发或难治性卵巢癌临床研究中的应用 3.1 贝伐单抗 复发性卵巢癌 II 期临床研究开展了迄今为止规模最大的 Bev 单药治疗卵巢癌 II 期临床研究，共包括62 名铂敏感和耐药患者，所有患者均接受了 Bev 单药治疗。治疗一直持续到疾病进展或出现严重毒性。

第一个观察终点是6个月的随访。结果见表2。本次试验发生高血压6例，静脉血栓2例，未发现GIP等其他严重不良反应。等人进行的同一试验为 Bey 单药治疗能否有效替代传统化疗方案治疗 EOC 提供了新的临床证据。目前，二线化疗药物多用于复发性卵巢癌的化疗，如吉西他滨、拓扑替康、PLD、厄洛替尼等。上述化疗药物与Bev的联合用药也取得了比较积极的治疗效果。其中包括由等人进行的 Bey 联合多西他赛治疗复发性卵巢癌的 II 期试验。 41 名患者的中位 PFS 为 5.2 个月，OS 为 12.4 个月。类似的研究结果也在其他实验研究中得到证实（表2).:，表1.原发性卵巢癌II期临床试验预后总结分析PC：紫杉醇+卡铂；IV：静脉滴注；nr：未报告；CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PFS：无疾病进展时间；GIP：胃肠道穿孔 Nab-紫杉醇；PLD：脂质体多柔比星/多柔比星；OR：总体缓解率；SD：疾病稳定；1TrP：至肿瘤进展时间；BY：未报道；在复发性卵巢癌III期临床试验中的研究是基于上述众多临床试验结论的支持，目前已有多项复发性卵巢癌的 III 期临床试验。

该试验是一项针对铂敏感原发性复发 EOC、PPC 和 FTC 的双盲随机对照研究。 484例患者随机分为两组：BV组（/kg+吉西他滨+卡铂）和PL组（安慰剂）。治疗终点是两组的疾病进展。根据标准，PFS为主要终点，客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、OS、疗效和安全性为次要终点。研究结果显示，中位随访 24 个月，BV 组 PFS 显着延长 4 个月（12.4 VS 8.4，P<0.001)，复发风险降低52%，ORR 显着提高 21.00%）。 2%，将缓解持续时间延长 3 个月（7.4 对 10。4)）。有学者认为，虽然 PFS 在一线治疗中往往可以替代 OS，但在肿瘤复发的患者中，OS 会发生继发性复发。由于化疗方案的影响，不能简单地等于PFS，所以0s对于肿瘤复发的患者是有意义的。随访 2～10 年至 11 个月，BV 组和 PL 组的 OS 分别为 35.5 和 29.9 个月，而截至 2011 年 8 月，PIJ 组的 0s 4 90 长于 BV 组（35.2 VS 33 3)L3o].目前0s的结果还不成熟，随着随访时间的延长，远期并发症可能严重，不良反应可能影响患者的预后和os的改变。

因此，PFS的改善并不能代表Os和生活质量的改善，仅依靠PFS的唯一指标来定义或评价治疗策略是否合理对于复发性卵巢癌患者显然缺乏有效性。此外，该试验未将血清等早期疗效反应指标纳入疗效评价标准，实验结果将不准确。在严重不良反应方面，截至第一个终点，BV组非中心性出血、3级高血压和蛋白尿（5.7%、17.4%、8.5%）高于对照组（<1%） 此外，单克隆抗体组30天安全观察窗外发生可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）3例，GIP2例。长期随访的安全性与首次 PFS 结果一致，未发现新的不良事件，并且对于绝大多数患有高血压和蛋白尿的患者，在暂停或停药后缓解。该研究是一项针对铂类耐药 EOC、PPC 和 I;TC 患者的多中心研究。该研究招募了 361 名患者，并将他们随机分为单药组。现代妇产科进展，卷。 23, 6, June 2014, Prog, Jun. 2014, Vo1.23, No. 6 (CT)：紫杉醇或拓扑替康或脂质体多柔比星；联合组（/kg，dl+CT），均以疾病进展或不能耐受的副作用为治疗终点。

两组的年龄、体能状态、腹水量、既往化疗史、无铂间隔、肿瘤病理特征等基线特征基本平衡。根据指南，两组的ORR分别为11.8%和27.3%（P

4 贝伐单抗的不良反应及预防措施 4.1 常见不良反应 高血压是最常见的不良反应。在 GOG-0218 和试验中接受 Bev 的患者中高血压（≥2 级）的发生率分别为 22.9% 和 18.3%、17.4% 和 20.9%。 1%，显着高于对照组（7.2%和2.1%、0.4%和6.6%）。一项荟萃分析显示，使用Bev的患者高血压发病率为23.6%，3、4级高血压发病率为7.9%。多数学者认为可能与外周循环阻力增加有关：如降低内皮一氧化氮含量，降低外周微血管密度，促进肾小动脉血栓形成。临床安全性数据显示，高血压的发生可能具有剂量依赖性，3级或4级高血压一般可通过降压药控制，很少发生高血压脑病。因此，对于有高血压病史的患者，用药前后应密切监测血压的变化和波动，以防发生高血压急症等意外。蛋白尿按严重程度可分为4级：临床无症状、一过性、微量白蛋白尿和肾病综合征，其中以无症状型较多见。蛋白尿的发生可能与抗VEGF引起的肾小球滤过屏障受损有关。此外，有高血压病史的人风险增加。上述四项试验中，Bev组蛋白尿（≥2级）发生率为0.5%～10.6%，明显高于对照组（0.1%～0.9%），但肾病综合征少见，如果发生...