：甲磺酸乐伐替尼治疗晚期肾细胞癌

【摘要】： ( ) 是日本卫材研发生产的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。其靶点为-3、-4、-α、c-kit受体、RET蛋白等。目前批准的适应症有3个：治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌（DTC）；与依维莫司联合治疗晚期肾细胞癌（RCC）；不可切除的肝细胞癌（HCC）的一线治疗。 2018年9月，乐伐替尼获CFDA批准进口，用于治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）。本文将从实验室的工艺开发和工艺杂质跟踪研究入手，开展乐伐替尼的工艺和工艺控制研究，研究其杂质概况，为今后的产品质量控制和质量研究奠定基础。本文综述了现有的合成路线，以4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺（1)和3-氯-4-氨基苯酚（3)）为原料进行酚羟基烷基化得到4-(4--3-)-7--6- (7);制备自7 的情况下，文献中的“一锅法”采用两步法取代：7和4进行亲核取代酰胺化，得到关键中间体{4-[(6-氨基羰基-7-甲氧基-喹啉].4-基)氧基]-2-氯苯基}氨基甲酸苯酯(12);12与环丙胺发生亲核取代氨解生成乐伐替尼；乐伐替尼甲醇溶液甲磺酸乐伐替尼通过甲磺酸盐化乐伐替尼制备甲磺酸乐伐替尼，四步总收率为67.5% （以化合物1计算），最终产品纯度达到99.89%，杂质小于0.1%，结构经NMR确证和质谱。工艺稳定可控，经过100克实验室规模的反复实验，重现性好。本文对各步骤的合成过程进行如下优化：1)用3-氯-4-氨基苯酚（3)代替其盐酸盐，反应时间由20h缩短至2h；降低进料比，降低反应成本；以2)以中间体7、4为原料，在无水条件下，反应时间由3h缩短至0.5h；测得温度为-20℃；以3)12和环丙胺为原料制碱，反应时间由15 h缩短至0.5 h；4)在制盐过程中-乐伐替尼的形成工艺，制备了甲磺酸乐伐替尼的市售晶型A，并进行了粉末衍射确证。对各步反应的工艺杂质进行了合理推测和合成验证，并制定了相应中间体的杂质限量。本文推测了 13 种有机杂质的产生机理，其中包括 11潜在的工艺杂质和2潜在的降解杂质被追踪并去除；成功合成了12种有机杂质并确认了其结构；建立了合适的分析方法，成品与各种杂质分离良好，成品甲磺酸乐伐替尼纯度达到99.89%。