合并突变成为靶向治疗的“拦路虎”，为何结果天差地别？

几乎所有靶向药物最终都会产生耐药性，但耐药性出现的时间因患者而异。有些人服用了几年的靶向药物并且它是有效的。例如，临床工作中经常出现晚期ALK融合突变的非小细胞肺癌患者，可以服用靶向药物5年以上。但不乏在服用靶向药物后几个月内出现疾病进展的患者。携带同样的基因突变，服用同样的靶向药物，结果为何如此不同？耐药了怎么办？

联合突变成为靶向治疗的“绊脚石”

研究发现，靶向治疗疗效不佳的根本原因在于驱动基因突变“不简单”。除了常见的突变外，还掺入了其他突变基因。例如，有些EGFR驱动基因不会单独出现，在特殊情况下，会同时出现两个或多个突变位点。而这种情况并不少见，数据显示，在亚洲患者中，20%的EGFR驱动基因存在“合并突变”。

“组合突变”的出现，给肺癌患者的治疗带来了很大的困难。本来只要识别出驱动基因，然后用相应的靶向药物精准命中突变位点就足够了，但在“组合突变”的情况下，药物可能无法发挥功效。

1、EGFR 突变

研究发现28.8%的EGFR敏感突变患者对吉非替尼无效；同样，厄洛替尼组 17% 的患者对 EGFR 敏感突变肺腺癌患者的治疗没有反应。随着研究的深入，研究人员发现除EGFR突变外，最常见的共突变发生在BRAF、MET、TP53、MYC等基因。

尤其是TP53突变可影响EGFR突变肺癌靶向药物治疗后的生存和预后。对于接受一线靶向药物治疗的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者，TP53突变的存在导致较低的无进展生存期（PFS）和较差的预后。第一代 EGFR 靶向药物治疗 6 个月内出现进展的患者，其 TP53 突变频率高于 24 个月后出现进展的患者。

规模更大、设计更精细的后续研究不断涌现，进一步证实了共突变对疗效和存活率的影响。在众多共突变中，驱动基因突变和几个重要抑癌基因（TP53、RB、PTEN等）的共突变逐渐被业界认可。

2、ALK 突变

ALK 突变也有类似的报道。 2018年底， of 报道了一组216例晚期非小细胞ALK突变。细胞肺癌靶向治疗的临床数据。研究发现，约23.8%（约1/4）的ALK突变患者同时携带TP53突变；对于 TP53 突变患者，10.3 个月和中位 OS（15.0 个月对 50.）的中位 PFS 期（3.9 个月）显着缩短@>0 个月）；即使在那些接受第二代靶点的患者中，服用该药物的患者仍然如此。也就是说，即使靶向药物升级，共突变对疗效的影响依然存在。

3、MET突变

MET突变也不例外，MET扩增（MET拷贝数高于6）或MET基因外显子14跳跃突变，是两个相对公认的潜在驱动基因。目前针对MET靶向的药物很多，虽然疗效不如 EGFR 和 ALK 靶向药物 一项研究调查了 289 例 MET 基因外显子 14 跳跃突变，在晚期肺癌患者外周血中检测到 68 种其他常见癌基因突变，超过 85 % 的样本被发现携带其他共突变，共突变平均数为 2.74；最常见的共突变为 TP53、EGFR、NF1、BRAF、CDK4 等，其中近 40% 的患者存在 RAS 信号通路相关的共突变；同时，RAS 信号通路共突变的患者单独接受 MET 靶向药物。接受单一靶向药物治疗的患者治愈率差效果好，存活时间短。

耐药后如何处理？

只有耐药了才能换药吗？

其实两者都有抵抗力，程度不同。按耐药程度可分为缓慢耐药、局部耐药和完全耐药三种。针对不同的耐药情况，治疗方法也不同。

1、缓慢耐药

这类耐药患者CT扫描病灶没有增加，但肿瘤指数在增加。在这种情况下，盲目的换药是绝对不可取的。比如EGFR突变敏感的患者，如果在治疗过程中使用靶向药物吉非替尼，CT病灶没有增加，但肿瘤指数CEA呈线性增加，建议重新检测患者的血液，看是否有耐药基因突变。如果有突变，可以换成奥希替尼靶向治疗，如果没有突变，可以继续口服吉非替尼靶向治疗，直到出现新病灶或原病灶扩大，病理可重新穿刺耐药基因检测来决定如何改变治疗方案。

2、部分耐药药物

靶向药物治疗后，肺部病灶明显缩小，咳嗽咳痰症状也有所缓解，但此时CT扫描出现新病灶，如脑转移、骨转移等。这种情况一般是由肿瘤的异质性决定的，有的肿瘤有效，有的肿瘤耐药。在这种情况下，建议继续口服靶向药物，因为这种靶向药物对某一部位有效，对于新出现的病灶，如果可以进行活检和组织重新检测，进行病理和基因检测。但如果转移部位不适合活检，如脑转移、骨转移等，可对新出现的转移灶进行局部放疗，以达到控制的目的。

3、综合耐药

本例患者原发灶及转移灶肿瘤增大，肿瘤指标升高。患者的症状明显比以前更差，同时出现新的转移灶。这时候就意味着靶向药物已经完全耐药了。需要重新穿刺组织进行病理和基因检测，以确定耐药基因。如果患者拒绝穿刺或者肺癌患者一般不能耐受穿刺，可以抽血进行基因检测。

综上所述，靶向药物治疗后必须进行耐药基因检测，经济能力允许的情况下还需要进行NGS检测。

NGS的巨大价值

对于靶向药物耐药的肿瘤，NGS至少会给患者带来以下信息。

1、靶向治疗跨肿瘤类型的可能性

这是基于“篮子检验”理论的判断，即如果存在相同的突变，不管是哪个突变，但由于不同组织器官的组织结构、功能和微环境存在较大差异，即使同一位点存在变异基因，对药物的反应也可能相差很大。因此，各种临床试验数据仍是用药的主要依据。另外，根据基因检测的结果，同一组织病理学诊断的肿瘤可以根据基因变异谱分为不同的亚型，可以根据亚型进行特异性和个体化给药，即肿瘤可以区别对待。治疗方案（同病不同治疗）。

2、免疫治疗药物判断

虽然目前还没有明确的免疫治疗生物标志物，但大规模测试，至少了解TMB、MSI、DNA损伤修复通路及其相关伴随突变对免疫治疗的影响（包括获益、超进展等）。

3、了解基因组功能对现有常规治疗方案（主要是化疗）的影响

虽然目前所有基因检测报告都涉及到化疗药物敏感性基因单核苷酸多态性（SNP）变化，但这些只涉及参与化疗药物代谢的酶的活性；当癌细胞中的许多基因组和信号通路发生改变时，将对化疗药物产生很大影响。影响包括肿瘤抑制基因、表观遗传学、氧化应激、蛋白质降解和其他信号网络变化的共失活，例如鳞状细胞癌中 TP53、RB1 的高频共失活导致铂类化疗电阻等。当然，NGS对化疗的指导意义绝不能像靶向一样是一一对应的关系，而是在存在复杂基因突变谱的情况下，SNP在预测化疗敏感性和毒副作用方面的意义其实是非常大的。小。

4、耐药性克隆富集与进化的初步判断

比如“癌干细胞”信号通路，WNT和信号通路被过度激活，在治疗过程中“癌干细胞”会不断丰富，成为耐药复发的种子。因为目前的化疗等方法还是比较难杀死这些细胞！

5、通过以上信号网络的综合分析，可以找到癌细胞的薄弱环节

为联合靶向治疗、靶向联合化疗、化疗联合免疫、靶向联合免疫等联合治疗药物提供尽可能多的依据，尽量延长耐药性的到来，实现慢病管理。

当然，对于某些肿瘤类型，例如肺癌，可以在整个治疗过程中进行检测，以帮助调整计划。但是，这些只有在了解NGS报告的基础上才能实现。某些癌症类型，例如高危三阴性乳腺癌 (TNBC)，由于驱动基因极为分散，因此需要进行 WES 测试以捕获靶向药物。跟踪。