勃林格殷格翰格翰成功入组首例非小细胞肺癌患者(图)

21世纪经济报道北京记者吴英刚5月11日报道，勃林格殷格翰宣布与广东省人民医院合作的非小细胞肺癌创新药临床研究成功入组首例患者。 在非小细胞肺癌患者中，该药是一种选择性HER2抑制剂。

除勃林格殷格翰外，5月11日，公司宣布FDA已授予其主要候选药物（瑞博替尼）突破性疗法认定，用于治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌患者。

今年 4 月，阿斯利康和第一三共宣布已收到 FDA 的通知，接受其针对 HER2 靶向抗体药物偶联物 (ADC) 的补充生物制剂许可申请，用于不可切除或不可切除的申请也被授予优先权回顾美国成人转移性非小细胞肺癌的治疗现状。

从这个角度来看，跨国制药公司似乎正在加速部署罕见的肺癌靶点。

据了解，肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。广东省人民医院首席专家吴一龙教授曾表示，中国非小细胞肺癌患者中约有45.9%都有EGFR突变。

数据显示，与EGFR等常见靶点相比，HER2、ROS1等罕见靶点突变的发生率低于5%，但其整体占有率较大，约占所有肺癌。 15%，因此大约七分之一的肺癌患者对罕见靶标呈阳性。

然而，勃林格殷格翰官方微博显示，虽然进入肿瘤精准治疗时代，国家不断出台利好政策，但肺癌罕见突变患者仍面临治疗药物有限、诊断困难、无处就医的问题治疗。在这种情况下，迫切需要更多的关注和帮助。

值得注意的是，2004年以来，国内肺癌靶向药物发展迅速，通用靶向药物越来越多，竞争也越来越激烈。成为未来药企重点布局方向。

肺癌是共同靶点，市场竞争日趋激烈

1970年代，一位诺贝尔奖学者、教授发现了EGFR蛋白，晚年时常感叹：“没想到EGFR蛋白的科学发现，将开启肺癌精准治疗的帷幕。未来。”

根据《华西医学》的数据，美国约有15%的肺腺癌患者可以检测到EGFR突变，但在亚洲人群中的EGFR突变率明显更高。一项研究分析了亚洲7个地区1482例患者的信息，晚期肺腺癌患者EGFR突变的发生率高达51.4%。

因此，EGFR-TKI（EGFR酪氨酸激酶抑制剂）药物被称为“上帝给亚洲肺癌患者的礼物”。中国肺癌的高发和EGFR突变的高发给EGFR-TKI药物带来了巨大的市场机遇。

2004年12月，阿斯利康的吉非替尼（易瑞沙）在中国获批，成为中国首个治疗非小细胞肺癌的EGFR-TKI药物。据统计，2013年吉非替尼的销售额达到6.46亿美元。

2006年和2011年，基因泰克和贝达药业的EGFR-TKI药物厄洛替尼和埃克替尼分别上市。数据显示，埃克替尼已连续五年实现销售。超过10亿元，累计销售额已超过100亿元。

以上三种药物均为第一代EGFR-TKI。据审查，目前我国上市的EGFR-TKI有8个，其中第一代药物3个，二代药物（阿法替尼）2个。 、）和三种第三代药物（奥希替尼、阿美替尼、福美替尼），形成了国内治疗非小细胞肺癌EGFR-TKI“三代同堂”的市场格局。

根据1亿欧元的分析，目前EGFR靶向用药已形成较为完善的延续用药方案。新进入者既可以解决无药可用的情况，也可以解决患者的药物负担问题。否则，他们只能最终在EGFR靶向药物的激烈竞争中被边缘化。

此外，以临床价值为导向的临床研发政策已经实施，上市后产品的临床试验需要选择相似的靶向药物作为对照药物，寻找新的突破口。该公司希望继续开发 EGFR 靶向。创新药，第三代产品奥希替尼将成为一个艰巨的挑战。

除EGFR外，PD-(L)1也是治疗非小细胞肺癌的重要靶点，如百时美施贵宝的纳武单抗、默克的派姆单抗、信达的信达。 、恒瑞医药的、百济神州的等均已获批用于非小细胞肺癌的适应症。

但目前国内PD-1/PD-L1竞争激烈。安信证券研究报告显示，截至2021年11月，国内共有11款PD-1/PD-L1车型上市，其中国产PD-1、1款国产PD-L 1、2 个导入的 PD-1、2 个导入的 PD-L1。预计到2022年底，我国将共有17个PD-1/PD-L1单克隆抗体和1个PD-1/CTLA-4双抗体上市，其中国内PD-1/共14个。 PD-L1模型（包括双抗体）。

此外，ALK靶点也成为肺癌治疗的常见靶点。据近期国内肺癌统计，在我国所有肺癌病例中，ALK阳性肺癌约占非小细胞肺癌病例的3%~虽然比例明显低于EGFR突变率，但数量我国每年新增ALK阳性肺癌病例接近1例，确诊时大多已处于晚期。

据新思杰产业研究中心报告，ALK抑制剂以其治疗范围更广、毒性更低、对肿瘤细胞的特异性更高等优势，在中国市场受到青睐。 2019年国内ALK抑制剂市场规模约20亿元。

ALK抑制剂的研发也逐渐成熟。 2022年4月28日，辉瑞的中国首个第三代ALK抑制剂劳拉替尼获批上市，用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌。据了解，第一代ALK抑制剂是克唑替尼，第二代包括色瑞替尼、艾乐替尼、恩沙替尼等。ALK抑制剂不断变化的主要原因是耐药性。

与此同时，ALK抑制剂的市场竞争似乎越来越激烈。据中国经济情报网了解，目前处于III期临床阶段的ALK抑制剂有2个，处于II期临床阶段的有4个。在临床阶段，6个模型处于I期临床阶段，涉及的公司有正大天晴、赛林泰药业、上海药物研究所、泽井药业等。

据亿欧分析，整体来看，治疗非小细胞肺癌的靶向药物比较集中。截至2021年，已上市23个治疗非小细胞肺癌的靶向药物，其中80%集中上市。在 EGFR、PD-(L)1 和 ALK 目标。肺癌靶向药市场竞争异常激烈，在不同的细分市场，靶向药竞争面临不同的困难。

开发稀有靶点困难的背后

与日益成熟的常见靶点不同，肺癌中的大多数罕见靶点仍处于市场开发的早期阶段。

比如HER2靶点，在1%到3%的非小细胞肺癌肿瘤中可以检测到HER2突变，据勃林格殷格翰官微称，虽然HER2和EGFR都是RTK家族成员，但是很少治疗非小细胞肺癌 HER2 突变。虽然HER2在乳腺癌领域已经是一个非常成熟的治疗靶点，但在非小细胞肺癌领域，抗HER2疗法仍急需发展。并探索“无人区”。

第一三共的信息还显示，目前尚无专门获批治疗HER2突变非小细胞肺癌的药物，一线标准治疗HER2突变非小细胞肺癌是联合免疫治疗（（或不联合）化疗，虽然可以提高生存率，但约40%~60%的肿瘤对初始治疗无反应，出现疾病进展，急需新的治疗方法。

与HER2相比，肺癌的另一个罕见靶点ROS1要幸运得多。

ROS1 和 ALK 被称为两个“钻石”突变。根据《现代肿瘤学》杂志的资料，有研究发现，由于ATP结合位点的ROS1与ALK同源性高于80%，可用ALK的检测方法检测ROS1； 49%的氨基酸序列同源性，因此大多数ALK抑制剂对ROS1阳性的非小细胞肺癌患者有效。

所以在ROS1靶点取得进展的药物一般都是多靶点药物，比如国内首个第三代ALK抑制剂劳拉替尼，已于2021年6月获批。基石药业宣布将共同开发ROS1劳拉替尼与辉瑞的靶点；以及第一代ALK抑制剂克唑替尼，2016年获得FDA批准用于治疗ROS1阳性晚期/转移性非小细胞肺癌患者。

另外值得注意的是，5月11日，公司宣布FDA授予其主要候选药物（瑞博替尼）突破性疗法认定，用于治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌（ ）患者——这是其针对潜在的“最佳”靶向 ROS1 和 NTRK 抑制剂的第三个突破性疗法指定。

除上述两个靶点外，据《华西医学》报道，​​BRAF、NTRK、MET、RET都是肺癌的罕见靶点，其中BRAF突变约占非小细胞肺癌的1%癌症~ 2%； NTRK融合突变发生在多种肿瘤中，在非小细胞肺癌中约占1%； MET在3%的肺腺癌中异常表达；在 1% 到 2% 的肺腺癌中发现 RET 重排。

推动这些罕见靶点开发的关键困难似乎在于如何准确检测这些罕见靶点，并看到这些靶点存在于患者的疾病中。

据报道，中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任、感染科副主任、药学部副主任唐克静教授大学曾表示，临床实践中对稀有靶点的关注仍然太少。 ，原因是稀有基因“检测难”的问题。

很多医院不具备检测能力，对罕见突变人群的检测不足。此外，由于各种肿瘤类型的快速发展，许多基层医院的普通肿瘤科医生诊断和治疗晚期肺癌。进步意识不足，检测意识不强。

唐克静进一步表示，目前很多医生常规只检测EGFR和ALK这两个基因。只要这两个基因的检测结果是阴性的，患者就会接受免疫治疗联合化疗；有的医生在没有基因检测的情况下就尝试靶向治疗或者给患者进行免疫治疗，这些都是非常危险的。

据了解，肺癌罕见靶点的检测难，其实涉及到诊断领域的发展。

天津康盛达医学检验所相关研究人员分析，目前获批的非小细胞肺癌伴随诊断大多仅针对单一分子指标，无法满足患者的实际临床治疗需求。

随着联合疗法的临床应用，非小细胞肺癌的临床诊断技术也在不断创新，新的伴随诊断产品的开发必然会结合不同的技术方法，如多重IHC分析、NGS测序等。 ，如何整合这些技术并提供可靠的整合信息，是包括非小细胞肺癌在内的所有伴随诊断所面临的重大挑战。

另外，唐克静还表示，目前涉及大（包括多个基因）的基因检测费用往往偏高，而且不包括在国家医保报销范围内，所以很多患者买不起更贵的。基因检测费用。

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