抗PD-1免疫治疗联合化疗的理论基础是什么？

抗PD-1免疫治疗联合化疗的理论基础

随着抗PD-1免疫疗法作为单药新适应症的不断获批，无论是医生想要获得更好的药物疗效入手，还是制药公司想要销售更多的药物以获得更多的利润，每个人都有动力尝试联合治疗。这不是什么新鲜事。不同化疗药物联合、放疗联合靶向药物、放化疗联合等治疗方法经大规模临床试验验证后成为临床常规治疗方法。抗PD-1免疫治疗快速发展后，医生希望将放疗与抗PD-1免疫治疗相结合，化疗与抗PD-1免疫治疗相结合也是一种自然的思路，并进行了很多尝试。

但是，化疗联合抗PD-1免疫治疗的作用机制还不是特别清楚。理论上，化疗可以协同抗PD-1免疫疗法杀死肿瘤细胞，增加肿瘤中T细胞的比例，减少T细胞向肿瘤迁移的障碍，减少肿瘤释放的免疫抑制物质，或释放抗原表达。扩大抗肿瘤 T 细胞反应。然而，化疗对免疫微环境的影响尚不清楚，化疗也可能损害T细胞介导的抗PD-1药物的抗肿瘤作用。在作用机制尚不完全清楚的情况下，通常会推进多种治疗方式，但这需要扎实的临床试验来验证疗效和副作用。新药的批准通常需要更好的 III 期临床数据。

通俗地说，I期临床试验是从动物试验到人体试验的过渡，主要是评价实验药物的毒性。 II 期试验根据药物的毒性（安全性）将治疗的有效性与现有药物或安慰剂进行比较。 III 期试验是扩大的 II 期试验，旨在将患者数量增加数倍或数十倍。一般采用多中心、对照、随机、双盲试验，这一阶段的要求非常严格，涉及到药物最终能否获批上市。

但抗PD-1免疫疗法联合化疗在没有III期和OS数据的情况下获批！考虑到2016年只卖了14亿美元，但BMS卖了近38亿美元，为了暴利，用各种花招、花大价钱追赶是不够的。奇怪的。但这种认可总有一种“一富一意”的感觉。看看这个二期数据结果是不是太好了。

anti-PD-1联合化疗-021的II期临床试验获批

临床设计：

招募了 123 名晚期和新治疗的非小细胞患者。细胞肺癌患者中，60例接受了培美曲塞和卡铂联合化疗，63例患者接受了培美曲塞和卡铂联合化疗。其他招募条件包括：既往未接受过化疗的患者，IIIB或IV期，非鳞状非小细胞肺癌患者，无EGFR、ALK基因突变。

临床数据：

1、联合化疗组ORR为55%，单独化疗组为29%。

ORR 到底是什么？客观缓解率（ORR，Rate）是指肿瘤缩小到一定程度并维持一段时间的患者比例。

2、联合化疗组的中位无进展生存期 PFS 为 13 个月，而单独化疗组的中位无进展生存期 PFS 为 9 个月。

PFS 是指从开始治疗到观察到肿瘤疾病患者的疾病进展或任何原因死亡之间的时间段。也就是说，联合化疗组患者病情稳定4.比化疗组长1个月。

-021 试验中两组患者的 PFS 均高于使用铂双药组合观察到的之前的历史最高值。什么意思？

-021是由礼来公司主导和支持的临床试验，本试验使用的化疗药物是礼来公司的产品。作为获得FDA批准的经典治疗方案，礼来在该双药联合疗法获批之前也进行了多项临床试验，包括II期临床试验（礼来赞助，2013）。试验结果发布）和 III 期临床试验（由礼来赞助）。那么这两项临床试验的结果如何呢？

比较 3 项临床试验的数据，其中条件相似的肺癌患者接受了几乎相同的治疗：

2013年发表的II期临床试验：招募IIIB/IV期非肺癌鳞癌患者，患者中位年龄63岁，平均PS为0分——患者情况为非常接近-021。但其他人的结果是：接受培美曲塞联合卡铂化疗后，中位无进展生存期PFS为4.7个月。

III期临床试验：招募IV期非鳞状细胞癌患者，PS评分0/1，患者中位年龄65.8岁。该试验中培美曲塞加卡铂化疗组的中位 PFS 也仅为 4.44 个月。

-021试验数据：联合化疗组、培美曲塞联合卡铂化疗组的中位无进展生存期PFS为13个月，该组的中位PFS为8.9个月。也就是说，在三项临床试验中，病情非常相似的肺癌患者接受了培美曲塞联合卡铂化疗，但-021试验中化疗患者的PFS远高于前两项临床数据的PFS（8.9 vs 4.7 个月 vs 4.44 个月）。不知道礼来看到这些数据对比后会不会有一种“跟公司比，气死公司”的感觉。

相似的患者，同样的药物，为什么治疗效果如此不同？莫非随着时间的推移，从 2013 年到 2017 年，患者的 PFS 自然提高了 4.2 个月？按照这个速度，再过 20 年，这个 PFS 会自动增加 21 个月，想想就觉得很美妙。

别的不敢多说，至少说明-021这两组患者是高度精选的，是精选的预后较好的患者（推测联合化疗组的患者是患者预后最好的选择不过度），这表明-021的临床试验数据的普遍性可能更差。耶鲁癌症中心的 Roy S 博士在对本文的评论中也对本次临床试验中患者的高选择性提出了质疑。

从-021组入组患者的具体情况可以看出：

总生存期和 OS 比较：

本试验未提供最终的OS生存数据，但有关本临床试验的文章提供了以下相关数据：

难道不是因为病人花更多的钱才能活得更久吗？这是否符合患者和家属的期望？不禁又陷入了神话。

副作用比较：

联合化疗组10%（6例）患者因不良反应终止临床试验。导致停药的最常见不良反应（≥2%）是急性肾损伤（3.4%）。

联合化疗组3级及以上不良反应发生率高于化疗组。联合化疗组23例（39%）患者在化疗组出现3级不良反应（26%）。或以上不良反应。

您如何看待这项临床试验和批准？

还是综合看适应症、疗效、副作用和费用：

4个周期（中国人能承受这个量吗？）。按照现在的价格，4周期药的成本也在10万多元。同时，还应考虑可能需要的化疗、放疗和其他医疗费用。如果考虑联合化疗，费用预算至少要20万元。一个更重要的问题是需要考虑疗效和副作用。

适应症及功效：

对于-201 IIIB/IV期基因突变的患者，目前的标准治疗是放化疗。然而，在这次试验中，没有涉及放射治疗，但药物显然不能起到局部治疗的作用。在这种情况下，即使有，是放疗更能提高患者的生活质量还是其他方法更好？什么时候做放疗？副作用如何？这些问题很少能得到回答。

在疗效方面，本临床试验并未提供最终的 OS 比较，但从本试验 021 的可用数据来看，联合化疗组的患者并未显示出生存优势。声称来自 III 期试验的进一步结果，但该治疗已经获得批准，并且总体存活率仍然不是其 III 期试验的主要终点。我认为 III 期试验结果不会有太大不同。

本次临床试验的最大价值在于联合化疗组患者病情稳定4.比化疗组长1个月。估计在实际临床实践中很难重现这些数据。 而且，试验没有提供两组患者在疾病进展后的情况信息，也无从得知。但此前有文献报道，131 名接受抗 PD-1 免疫治疗的患者中有 9% 的患者疾病进展迅速，肿瘤生长加速，这种现象在 65 岁以上的患者中更为常见。

副作用：

本次临床试验的患者在各方面都经过高度筛选。例如，两组患者的一般情况都很好，PS评分为0或1，这些患者本身对不良反应的耐受性优于其他患者。此外，为了完成临床试验，制药公司通过各种方式向医院和医生支付了大量的费用，参与临床试验的患者的护理也比一般的要关心得多。如果检测结果好，文章发表，产品上市，厂商会邀请这些完成临床试验的医生在学术会议上推广产品。因此，在临床试验中，医生对参与患者的关怀程度完全可以靠自己的大脑来弥补。

很多患者在港澳等地购买抗PD-1药物私下使用。但国内医生没有处理该产品副作​​用的经验，也不愿意为该药承担任何责任，临床试验的医生也不可能在临床试验中治疗患者。联合化疗后3级及以上的不良反应比例仍然很高：39%的患者出现3级及以上的不良反应。

由于医学界难以描述但众所周知的原因，使一种药物获得批准的临床试验数据通常是该药物历史上最好的数据。事实上，在临床治疗中，不可能得到这么高的数字。

新的肿瘤药物总是给癌症患者及其家人带来新的希望。抗PD-1疗法等新药在延长患者生存期方面确实在不断进步，但这并不意味着新药一定是新希望。在仔细权衡适应症、疗效、成本和副作用后，仍需谨慎选择。

其他神话

1、为什么对于这种患者，抗PD-1治疗不能直接对抗化疗，而必须联合化疗对抗单独化疗？

2、为什么不抗PD-1与靶向治疗？

参考资料：

1. 到

2. J, M et al, and with or for , non- non- - cell lung: a, 2 of the open--021. 2016; 17: 1497–508

3.Roy S , , 但未死：为 . 2016.

4. g., k. et al ,:, open-, III +BY++BY in i, non- lung, j。 2015； 10：134–142.

5. 硬件等人，A II in With or as-for With or Non-Cell Lung , Lung , Vol. 14.3号215-33.

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