中国肝癌临床分期（CNLC）与治疗路线图系统抗肿瘤治疗方案

*供医学专业人士阅读和参考

一篇文章要掌握！

1月17日，国家卫健委官网发布了2019年后更新的最新版《原发性肝癌诊疗指南》。本着国内外肝癌诊断、分期和治疗循证医学的原则，特别是适应我国国情的研究成果出现，国家卫健委委托中华医学会联合肝癌的临床诊断和治疗。并结合最新研究实践，再次修订更新，形成《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》。

指南重点更新：系统性抗肿瘤治疗

本指南更新最重要的方面是系统性抗肿瘤治疗。

一线抗肿瘤方案增加了联合贝伐单抗、联合贝伐单抗类似物（）和多纳非尼。

中国肝癌临床分期（CNLC）和治疗路线图

全身抗肿瘤治疗的主要适应症有：①CNLC IIIa、IIIb期肝癌患者； ② 不适合手术切除或TACE治疗的CNLC IIb期肝癌患者； ③ TACE治疗耐药或TACE治疗失败的肝癌患者。

01

一线系统性抗肿瘤治疗

(1）联合贝伐单抗

联合贝伐单抗被批准用于之前未接受过全身治疗的不可切除肝癌患者（证据级别 2，推荐 A）。一项全球多中心 III 期研究结果显示，阿特珠单抗联合贝伐单抗组的中位生存时间和无进展生存期（free，PFS）明显长于索拉非尼组，死亡风险降低34%，疾病进展的风险降低了 35% %。对于中国亚组，联合治疗组的患者也有显着的临床获益，与索拉非尼相比，死亡风险降低了 47%，疾病进展风险降低了 40%。

(2） 联合贝伐单抗类似物

信迪利单抗联合贝伐单抗类似物已在中国获批用于既往未接受过全身性抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌的一线治疗（证据级别2，推荐A）。国家多中心III期研究显示，信迪利单抗联合贝伐单抗类似物疗效显着优于索拉非尼组，与索拉非尼组相比，联合治疗组死亡风险降低43%，疾病风险降低进步 44%。

(3）多纳非尼

多纳非尼已在中国获批用于既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌患者（证据级别 2，推荐 A）。与索拉非尼相比，多纳非尼可显着延长晚期肝癌的中位生存时间，死亡风险降低17%；多纳非尼组和索拉非尼组的中位 PFS 相似，但多纳非尼组具有良好的安全性和耐受性。最常见的不良反应为手足皮肤反应、天冬氨酸氨基转移酶升高、总胆红素升高、血小板减少和腹泻。

(4）乐伐替尼

乐伐替尼适用于肝功能不可切除-Pugh A级晚期肝癌患者（证据水平1，推荐A）。全球多中心临床III期对照研究显示，其中位生存时间不劣于索拉非尼，该研究达到其非劣效性终点[HR 0.92, 95% CI 0.79- 1.06]。乐伐替尼组的中位 PFS 显着优于索拉非尼组，疾病进展风险降低 34%。

(5）索拉非尼

索拉非尼是最早用于肝癌全身性抗肿瘤治疗的分子靶点药物。多项临床研究表明，索拉非尼对不同国家和地区不同肝病背景的晚期肝癌患者具有一定的生存获益（证据水平1，推荐A）。索拉非尼可用于肝功能-Pugh A级或B级患者，但与肝功能-Pugh B级相比，-Pugh A级患者的生存获益更为明显。

(6）全身化疗

该方案在中国被批准用于不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌的一线治疗（证据级别 2，建议 A）。

(7）其他一线治疗进展

02

二线全身抗肿瘤治疗

(1）瑞戈非尼

瑞戈非尼被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌患者（证据级别 1，推荐 A）。

(2）阿帕替尼

甲磺酸阿帕替尼是中国自主研发的小分子靶向新药，已获批作为单药用于至少一线全身性晚期肝癌抗肿瘤治疗失败或无法耐受的患者（证据2 级，建议 A)。

(3）卡瑞利珠单抗

已被批准用于治疗既往接受过索拉非尼和/或含奥沙利铂的全身化疗的晚期 HCC 患者（证据级别 4，推荐 B）。

(4）替雷利珠单抗

替雷利珠单抗被批准用于治疗已接受至少一种全身性抗肿瘤治疗的肝癌患者（证据级别 4，推荐 B）。

指南更新重点：探索以手术为主的中晚期肝癌综合治疗策略

本次指南更新的另一个重点是给出当前肝癌领域的主要研究方向：探索以手术为主的中晚期肝癌综合治疗新策略。

根据大量既往病例数据，虽然中晚期肝细胞癌（CNLC IIb、IIIa、IIIb期）术后总生存期不理想，但在没有其他有效治疗的情况下，手术切除仍然可以使一些患者受益（证据级别 4，推荐 C）。结合全身抗肿瘤治疗的最新进展，全身抗肿瘤治疗和/或局部治疗的肿瘤控制作用可为晚期肝癌患者的根治性切除提供更多可能，减少术后复发，改善预后（证据水平4，推荐B ）。因此，需要重新考虑晚期肝癌患者直接手术切除的策略。

转化疗法是将不可切除的肝癌转化为可切除的肝癌，是晚期肝癌患者实现根治性切除和长期生存的途径之一。对于潜在可切除的肝癌，多模式、高强度抗肿瘤治疗策略促进其转化。

01

肿瘤的转化疗法

(1）全身抗肿瘤治疗：全身抗肿瘤治疗的单一或联合应用是晚期肝癌转化治疗的主要方式之一（证据级别4，推荐B）。深度、肝癌缓解的速度和持续时间，以及器官特异性缓解，是影响后续治疗决策的重要因素。不同药物组合对肝脏的影响、脏组织的影响以及后续手术的安全性需要更多的探索。

(2）局部治疗：包括TACE（证据水平3，推荐B）、肝动脉导管插入术和持续化疗灌注（证据水平4，推荐C）等局部治疗方法初步不可切除。肝细胞癌患者创造潜在的手术切除机会，可转化为生存获益。放疗联合HAIC、HAIC联合TACE可进一步提高转化率。全身抗肿瘤治疗联合局部治疗有望实现更高的肿瘤缓解和更高的转化切除率（证据级别 4，建议 B）。

02

剩余肝容量不足的转换疗法

(1）门静脉栓塞术(,PVE)

(2）两步肝切除，肝分离和门静脉结扎（和静脉为，）

2022版指南要点

01

筛查诊断要点

(1）采用肝脏超声成像结合血清AFP进行肝癌早期筛查，建议高危人群每月至少每6次检查一次。

(2）动态增强CT和多参数MRI扫描是肝脏超声影像异常和/或血清AFP筛查患者明确诊断的首选影像学检查方法。.

(3）肝癌的影像诊断主要基于“快进快出”增强方法。

(4）肝脏多参数MRI检查是肝癌临床诊断、分期及疗效评价的首选影像技术。

(5）PET-CT扫描有助于肝癌的分期和疗效评价。

(6）血清AFP是诊断肝癌和监测疗效的常用重要指标。对于血清AFP阴性的人，可以借助II、检测试剂盒、AFP-L3进行早期诊断和类模型。

（ 7）具有典型肝癌影像学特征的肝脏占位性病变符合肝癌临床诊断标准的患者，通常无需进行肝脏病变活检即可诊断。

02

肝切除术要点

(1）肝切除是肝癌患者长期生存的重要手段。

(2）肝切除术 完全切除肿瘤并保留足够体积和功能性肝组织的原则是完全切除肿瘤的原则，所以术前要对肝脏储备功能进行完整的评估和肿瘤学评估很重要。

(3）一般认为肝功能-Pugh A,ICG-R15<30%是手术切除的必要条件；剩余肝体积必须占标准肝体积的40%以上（有慢性肝病、肝实质损​​害或肝硬化）或30%以上（无肝纤维化或肝硬化），也是实施手术切除的必要条件。肝功能受损者需要保留更多的残余肝体积. 术前评估还包括肝硬度测定和门静脉高压程度。

(4）对于肝脏储备较好的CNLC Ia、Ib、IIa期肝癌，首选的治疗方法是手术切除。对于CNLC IIb、IIIa期肝癌患者，手术切除不是首选，但经过仔细的术前多学科评估，部分患者仍有机会从手术切除中获益。

(5）肝切除术常采用进入肝脏（肝动脉和门静脉）和出口肝（肝静脉）血流控制技术；术前三维可视化技术有助于提高肝脏准确度切除；腹腔镜技术可以帮助减少手术创伤，但对于巨大肝癌、多发性肝癌，位于困难部位且靠近中心区域的重要导管肝癌和肝癌合并严重肝硬化的患者，建议由经验丰富的医师严格挑选后进行。

(6）对于潜在可切除的肝癌，推荐多模式、高强度治疗。对于残余肝体积小的患者，可采用PVE或PVE，以提高残余肝代偿性增生的切除率。

(7）肝癌术后辅助治疗 治疗的主要目标是减少复发。对术后复发风险高的患者进行TACE治疗可以减少复发，延长生存期；术后口服槐耳颗粒也可以帮助减少术后使用核苷类似物抗HBV治疗和α-干扰素也有抑制复发和延长生存的作用。

(8）积极探索围手术期全身抗肿瘤治疗、局部单独或联合治疗的应用策略。

03

肝移植的要点

(1）肝移植是肝癌治疗的一种治疗方法，尤其是肝功能不全的肝癌。代偿期不适合手术切除消融的小肝癌患者。

(2）UCSF标准被推荐为中国肝癌肝移植的适应证标准。

(3）肝癌肝移植术后早期停药/无激素方案，减少肝移植术后早期钙调磷酸酶抑制剂用量，采用以mTOR抑制剂为主的免疫治疗（如雷帕霉素、依维莫司） ) 抑制方案有助于减少肿瘤复发，提高生存率。

(4）肝癌肝移植后，一旦肿瘤复发转移，病情进展迅速，多学科诊治的综合治疗，可延长患者生存时间。

04

消融治疗要点

(1）消融治疗适用于CNLC Ia期和部分Ib期肝癌（即单个肿瘤直径≤5cm；或2～3个肿瘤最大直径≤3cm） ，可获得根治性治疗效果。对于直径3-7cm的单个或多个肿瘤无法手术切除，可联合TACE治疗。

(2）对于直径 3cm 的肝脏对于癌症患者，消融治疗的无瘤生存率和总生存率与手术切除相似或略低，但并发症发生率和住院时间对于直径≤2cm的单个HCC，消融治疗的疗效与手术切除相近，尤其是中央型HCC。

(3）RFA和MWA在局部疗效、并发症发生率和远期生存率方面无显着差异，可根据肿瘤大小和位置选择。

(4）PEI对直径≤2cm的肝癌和RFA具有相似的远期效果。PEI的优点是安全，特别是对于靠近肝门等高危区域的癌灶, 胆囊和胃肠道组织, 但需要进行多点多点穿刺, 以实现药物在肿瘤内的扩散。

(5）消融治疗后，定期复查动态增强CT、多参数MRI扫描、增强超声及血清肿瘤标志物等，评估消融效果。

05

经动脉化疗栓塞术的要点

(1）TACE是肝癌常用的非手术治疗方法，主要适用于CNLCⅡb、Ⅲa及部分Ⅲb期肝癌患者。

(2）提倡精准TACE治疗，减少肿瘤异质性，导致TACE疗效差异。

(3）TACE 治疗（包括和 DEB-TACE）必须遵循标准化和个性化的方案。

(4）提倡TACE联合消融治疗、放射治疗、手术、分子靶向药物、免疫治疗和抗病毒治疗可以进一步提高TACE的疗效。

(5）肝癌合并门静脉主干或一级分支瘤栓可在TACE基础上联合门静脉支架置入碘125种子治疗或直接穿刺置入碘- 125颗种子进行处理。

06

放疗的要点

(1）CNLC IIIa期肝癌患者，肝癌伴门静脉癌栓可切除，可行术前新辅助放疗或术后辅助放疗，延长生存期；不能切除者，行姑息性放疗，或放疗联合TACE，可延长患者生存期。

(2）CNLC IIIb期肝癌患者，部分寡转移灶患者可以接受SBRT放疗以延长生存期；放疗还可以缓解淋巴结转移引起的疼痛、梗阻或出血等症状、肺、骨骼、大脑或肾上腺。

(3）部分患者可以通过放射治疗转为手术切除。

(4）肝肿瘤照射剂量：立体定向放疗一般推荐≥45-60Gy/3-10Fx，常规分割放疗一般为50-75Gy。照射剂量与患者生存密切相关 部分肝内病灶或肝外转移灶可采用大分割放疗，增加单次放疗剂量，缩短放疗时间。

(5）正常组织的耐受剂量必须考虑：放疗分割方法、肝功能-Pugh分级、正常肝（肝-肿瘤）体积、胃肠道瘀血和凝血功能状态等。

(6）IGRT优于3D适形放疗或调强放疗，立体定向放疗必须在IGRT下进行。

(7）内放疗是肝癌局部治疗的一种方法。

07

全身治疗要点

(1）全身抗肿瘤治疗适应症：CNLC IIIa、IIIb期肝癌患者、CNLC IIb期肝癌患者不适合手术切除或TACE治疗、TACE治疗耐药或TACE治疗失败肝癌患者。

(2）一线抗肿瘤治疗方案可选择阿特珠单抗联合贝伐单抗、信迪利单抗联合贝伐单抗类似物（达优通）、多纳非尼、乐伐替尼、索拉非尼或含奥沙利铂的全身化疗。

(3）二线抗肿瘤治疗，在中国可以选择瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗或替雷利珠单抗。

(4）根据病情需要，可应用槐耳颗粒等中药。

(5）在肿瘤治疗的同时，抗病毒治疗要贯穿整个治疗过程，同时保护肝胆，支持对症治疗等。 .

本文首发于：医学界癌症频道