张力教授：中安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌（耐受性）的耐受性

一年一度备受瞩目的 ESMO 会议于当地时间 2018 年 10 月 19 日在德国慕尼黑拉开帷幕。在本次ESMO会议上，北京协和医院呼吸内科张莉教授团队的司晓燕博士报告了安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌（）的耐受性。目前，安罗替尼已被批准用于标准治疗失败后的晚期阶段，对安罗替尼治疗相关不良事件（AEs）的评估有助于指导现实世界的临床应用。在本次ESMO会议上，【肿瘤资讯】特邀北京协和医院呼吸内科张张教授对该研究进行点评。

安罗替尼是正大天晴药业集团自主研发的口服创新小分子多靶点TKI。1.1类新药具有抗血管生成和抑制作用的肿瘤生长。安罗替尼自2007年开始申请复方专利至今已跨越10余年。过去10年，安罗替尼在包括非小细胞肺癌（）、小细胞肺癌在内的多种癌症中进行了临床试验。癌症、软组织肉瘤、胃癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、食管鳞状细胞癌等。其中，安罗替尼在国内的研究进展最为迅速。基于III期研究，安罗替尼已获批用于标准治疗失败后的晚期治疗。

盐酸安罗替尼为标准治疗失败的晚期患者带来新的治疗选择

国内外晚期治疗指南存在一定差异。目前在中国，对于驱动基因阳性的患者，如晚期EGFR突变，如果患者在一线或二代EGFR TKI治疗后出现突变对治疗产生耐药性，可选择三代药物奥希替尼。用于二线治疗。使用化疗的机会；而其他耐药机制的患者只能接受二线化疗，三线没有标准方案。对于驱动基因阴性的患者，三线及以上治疗也没有标准方案。以往对ISEL、BR21等先进三线治疗靶向药物的研究均以失败告终。晚期三线治疗化疗的研究多为回顾性或小样本研究，循证医学不足。同期许多血管靶向TKI研究，如索拉非尼、舒尼替尼等，均看到PFS延长，但OS无明显获益。总的来说，目前我国大部分晚期患者缺乏三线及以上治疗的标准治疗方案，急需有效的药物来填补这一空白。我国自主研发的1类新药1.盐酸安罗替尼针对此类患者开展了一系列研究，取得了可喜的成果。

I 期研究确定安罗替尼剂量为 12 毫克/天，持续 2 周和停药 1 周。在这种给药方式下，安罗替尼表现出可控的毒性、持久的血浆浓度和广谱的抗肿瘤活性，为后续研究奠定了基础。比较安罗替尼与安慰剂在晚期三线或以上治疗中的 II 期研究。研究达到主要终点，安罗替尼组的PFS明显优于安慰剂组，4.8 vs 1.2个月，HR=0.32，p

ESMO首发：安罗替尼耐受性好，不良事件管理更惠及患者

在本次ESMO会议上，报告了研究中安罗替尼的安全性和耐受性。可接受性。研究人员收集了安罗替尼治疗组（n=294）和安慰剂组（n=143））患者治疗期间不良事件 (AE)、剂量调整和治疗中断的详细信息。

在安全性方面，安罗替尼组总体耐受性良好，不良反应可控。安罗替尼组有 182 名受试者 (6 1.9%) 和安慰剂组 53 名 (37.1%) 受试者出现≥ 3 级不良事件。研究期间，安罗替尼组有24名（8.16%）受试者剂量减至10mg，其中2名受试者减至8mg，31名（10.54 %) 患者需要停药。剂量减少的原因主要是由于≥3级的不良事件，例如手足综合征症状（n=7）和高血压（n=3））。最常见的安罗替尼相关AEs导致剂量中断的有咯血 (2.3%)、静脉血栓形成 (1.0%)、蛋白尿 (0.7%)、间质性肺病 (0.7% ) 和气胸 (0.7%)。

表格1.安罗替尼相关 AE 需要调整剂量

与安罗替尼治疗≥3级AE相关的≥1%的发生率包括高血压（13.3%）、低钠血症（4.8%）、手足综合征（3.@ >7%)、咯血 (3.1%)、谷氨酰转肽酶升高 (2.7%)、高甘油三酯血症 (2.4%)、QT 间期延长 (2.4 %) @2.4%)、磷脂酶升高 (2.4%)、蛋白尿 (2.4%)、口腔炎 (1.0%)、腹泻 (1.@ >0%) 和高胆红素血症 (1.0%)。与安慰剂相比，具有统计学意义的不良事件包括高血压、疲劳、TSH 升高、厌食、高甘油三酯血症、手足综合征和高胆固醇血症。研究期间分别有 20 (6.8%) 和 8 (5.) 安罗替尼和安慰剂患者 @>6%) 患者在接受最后一剂研究药物后 30 天内死亡，未观察到与安罗替尼治疗相关的死亡。在整个研究过程中，安罗替尼组未观察到意外的不良反应。

这些研究结果表明，在安罗替尼治疗期间需要妥善管理手足综合征、高血压、腹泻和咯血，让患者从安罗替尼治疗中获益更多。

总结

多项研究证实了安罗替尼在后期使用中的有效性和安全性。得益于政府对加快创新药审评审批的支持，以及在中国患者迫切需求的推动下，安罗替尼已在中国上市。积极管理与安罗替尼治疗相关的不良事件，将最大限度地发挥安罗替尼的益处，最终使更多患者受益。

北京协和医院呼吸内科张莉教授点评

安罗替尼是一种泛靶向血管靶向药物。疗效显着延长晚期患者的 PFS 和 OS。经过全体研究人员对研究数据的仔细分析，发现部分患者存在一定的毒副作用，影响了继续治疗和生活质量。

该研究筛选了入组期间有咯血风险的患者，但在研究中仍发现部分患者有咯血，提示在安罗替尼临床应用中仍需注意咯血的发生。

在我们的研究中，在主要研究单位PI韩宝辉教授和李凯教授的带领下，所有参与研究人员密切观察并积极妥善处理了本研究中常见的手足综合征、高血压等不良反应。提高患者对安罗替尼的耐受性，使患者从治疗中获益最大化。它为未来临床药物试验中不良事件的观察和管理树立了典范。