青岛市尼联合化疗/同步化放疗治疗复发或晚期宫颈癌的Ⅱ期随机对照前瞻性研究被2020SGO收录

因-19疫情，即将在加拿大多伦多召开的美国妇科肿瘤学会（SGO）第51届年会取消线下会议，将向公众传递妇科肿瘤治疗最新进展以在线发表所有摘要的形式。全球妇科肿瘤专家。青岛市中心医院孙莉教授团队开展的阿帕替尼联合化疗/同步放化疗治疗复发或晚期宫颈癌的Ⅱ期随机对照前瞻性研究被纳入2020年SGO，引起广泛关注来自同行。 《肿瘤展望》特邀孙力教授接受采访，分享研究背后的过程和临床见解。

肿瘤展望：您有一项关于阿帕替尼联合化疗/同步放化疗治疗复发性或晚期宫颈癌的研究，该研究已作为海报纳入 2020 年 SGO。本次 II 期随机对照前瞻性试验探讨了哪些问题，您认为为什么会在众多投稿竞争中被大会选中？

孙李教授：本研究旨在评价阿帕替尼联合化疗和同步近距离放射治疗（CCBT）治疗复发性和晚期宫颈癌的临床疗效和安全性。患者随机分为两组：阿帕替尼治疗组和对照组。阿帕替尼治疗组的复发性宫颈癌患者接受了阿帕替尼和卡铂-紫杉醇的一线化疗。晚期宫颈癌患者接受阿帕替尼联合CCBT治疗。对照组中，复发宫颈癌患者采用单纯化疗，晚期宫颈癌患者采用CCBT治疗。疗效主要根据1.1 标准进行评估，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用毒性标准（4.第 0 版）进行评估，范围从 0 到 4。经病史、实验室检查、影像学检查和电话随访证实。本研究的主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括 ORR（客观缓解率）、DCR（疾病控制率）和 OS（总生存期）。 PFS 定义为化疗第一天与疾病进展或死亡之间的时间间隔，以先发生者为准。 OS 定义为化疗第一天到任何原因死亡或最后一次随访之间的时间段。此外，在每个治疗周期进行肿瘤标志物细胞癌抗原 (SCCA) 水平和包括腹部和盆腔超声或 CT 扫描在内的成像评估。通过电话随访和病历收集患者信息。

目前，肿瘤靶向和免疫治疗是当前肿瘤治疗研究的热点之一。关于抗血管生成药物在宫颈癌治疗中的应用，血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐单抗于2014年获得FDA批准用于复发或晚期宫颈癌患者。与单独化疗相比，铂类化疗和贝伐单抗联合使用可将复发性或晚期宫颈癌患者的总生存期 (OS) 提高 3.5 个月。然而，贝伐单抗的使用受到严重副作用的限制，包括胃肠道穿孔、直肠阴道瘘和膀胱阴道瘘。甲磺酸阿帕替尼是一种新型血管内皮生长因子受体 2 (-2） 抑制剂，自 2014 年在中国推出以来已用于肝癌、胃癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌. 癌症等实体瘤临床疗效好，显示出良好的安全性和疗效。最近的一项研究表明，阿帕替尼显着提高了宫颈癌细胞对紫杉醇的敏感性，并且在宫颈癌中的抗肿瘤作用得到了证实。靶向治疗为局部晚期宫颈癌患者的治疗带来了新的希望，它可以通过抑制肿瘤血管的生长来控制肿瘤的生长，在标准化疗方案的基础上联合使用阿帕替尼不仅可以改善患者的临床反应率，也延长生存时间。 d 宫颈癌非常有限。

为进一步评估阿帕替尼的疗效和安全性，这项随机对照临床试验调查了阿帕替尼联合化疗或同步近距离放射治疗对复发或晚期 IVB 宫颈癌的潜在协同作用。本研究发现，与对照组相比，阿帕替尼在复发或晚期宫颈癌患者中表现出良好的临床疗效，提高了缓解率，延长了PFS，且副作用可控。此外，阿帕替尼帕替尼是一种不需要住院的口服药物，从而提高了患者的依从性和经济可行性。本研究符合当代研究热点，研究结果为宫颈癌患者的治疗带来希望，可入选大会评选的多项投稿竞赛。

肿瘤展望：复发或晚期宫颈癌患者的治疗现状如何？他们面临哪些未满足的临床需求？

孙莉教授：宫颈癌 是发展中国家女性第二常见的恶性肿瘤，也是女性生殖系统恶性肿瘤导致癌症致死的第四大原因。 2018年全球新增病例57万例，死亡病例31.10,000例。这突出了对这种疾病的新治疗策略的需求。早期疾病（IA-IB1 期）通常通过手术治疗。局部进展性疾病（IB2-IVA）可以用同步放化疗（CCRT）治疗，复发性疾病进展性疾病（IVB期）可以用化学疗法和姑息性放射疗法治疗，包括腔内近距离放射治疗（IC-BT）。目前，宫颈癌可以通过筛查和疫苗接种在早期发现和预防。宫颈癌的发病率有所下降。然而，复发性和晚期疾病患者的总体预后仍然很差。以顺铂为基础的化疗以前是复发性和转移性宫颈癌的标准治疗方法。然而，最近的一篇系统文献综述表明，卡铂联合紫杉醇与顺铂联合紫杉醇的疗效相当，且毒性较小。近距离放射治疗是一种重要的治疗方式，可以在宫颈局部和周围区域达到足够的剂量，从而提高缓解率和复发率。各种宫颈癌的发病率和存活率。因此，IVB期宫颈癌的治疗应考虑近距离放射治疗。靶向治疗是积极的 在正在开展的研究领域中，有可能为癌症的传统治疗方式提供替代方案。

宫颈癌在妇科肿瘤中发病率较高，中晚期患者常规治疗后复发率也较高。据了解，约有15%～61%的宫颈癌患者在2年内完成初步治疗。发生转移或复发，约5%的患者最初被诊断为国际妇产科联合会（FIGO）IV期。这些晚期和复发性宫颈癌患者基本失去了手术或放疗的机会，采用以化疗为主的个体化治疗，临床上难以应对，治疗周期短，不良反应严重。在抗血管生成药物中，贝伐单抗是目前唯一推荐用于宫颈癌的靶向药物。但由于价格昂贵，在宫颈癌高发国家的应用受到限制。随着市场上许多新药的出现，开发对患者有益的治疗方案更加困难。我国宫颈癌治疗缺乏新药及相关临床研究，晚期及复发宫颈癌一线治疗后也没有更好的治疗方案。目前，对于晚期宫颈癌患者，新型抗血管生成靶向药物阿帕替尼联合一线放化疗，如何优化一线治疗方案以获得更长的PFS和OS？联合用药还是单药？如何突破二线患者的OS瓶颈？维持治疗的价值？如何选择计划？对于晚期和复发性宫颈癌，是否有更好的药物经济学和更容易使用抗血管生成药物来使更多患者受益？这些都是临床亟待解决的问题。

肿瘤展望：您领导了这项研究，评估阿帕替尼联合化疗或 CCBT 对首次诊断为复发性或 IVB 期宫颈癌患者的疗效。在 2020 年 SGO 会议上，II 期研究报告了有关反应率和生存率的数据。与现有治疗方案相比，您认为本研究的疗效优势体现在哪些方面？

孙李教授：本研究显示，64.3%的复发或晚期宫颈癌患者联合阿帕替尼化疗或CCBT达到ORR，而对照组的ORR为33.@ >3% (P

《肿瘤展望》：除了疗效外，不良反应也是影响治疗选择的重要因素。从目前的数据来看，对阿帕替尼联合放化疗的耐药性如何？能否请您分享一些不良反应管理经验？

孙立教授：临床研究表明，阿帕替尼对多种恶性肿瘤有效，如胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等，具有良好的客观缓解率和生存获益，同时具有良好的安全性和耐受性。以往的临床试验报道，手足综合征、高血压和蛋白尿是阿帕替尼最常见的不良事件。

本研究中，与对照组相比，阿帕替尼组蛋白尿、手足综合征、黏膜炎和高血压的发生率明显高于对照组。胃癌、乳腺癌和卵巢癌的结果是一致的。临床试验表明，阿帕替尼并没有显着增加放化疗的骨髓抑制作用。在这项研究中，在化疗或 CCBT 中添加阿帕替尼不会影响中性粒细胞减少、贫血、腹泻、恶心和呕吐、疲劳、排尿困难、尿急和频率、脱发、血小板减少和肝毒性的发生率。值得注意的是，阿帕替尼并未加剧放化疗相关的副作用，且常见的不良反应是可控的。

阿帕替尼治疗晚期妇科肿瘤经验：起效快，1个月左右即可判断疗效，滴度比高。不良反应中，高血压、手足皮肤反应较多，多数经治疗后可耐受。高血压患者可定期监测血压，并给予适当的口服降压药。对于手足皮肤反应，可外用含维生素E和口服维生素B 6 的尿素软膏进行对症治疗。宽慰。骨髓抑制的影响，如白细胞和血小板减少，可通过口服或皮下注射粒细胞刺激因子和血小板升高药物来纠正。对患者肝肾功能无明显影响，应用时给予适当的护肝肾治疗。蛋白尿 严重者可给予保肾治疗或适当减量。

肿瘤前景：阿帕替尼单药治疗晚期复发转移性宫颈癌已显示出良好的前景，疾病控制率高，疗效差。相比之下，阿帕替尼联合放化疗在适用范围、用药方案等临床应用方面有何特点？

孙莉教授：从我们目前的研究来看，根据国内外多中心研究的数据，阿帕替尼联合放化疗的方案适用于复发性、转移性和晚期（IVB期）宫颈癌患者标准化疗失败后。对于上述患者，可在临床试验中采用化疗联合化疗。靶向或放化疗联合靶向治疗，根据Ⅱ期临床试验结果，联合治疗的疾病控制率更高，效果优于单纯化疗或放疗。适应症尚未扩展到复发性、转移性和晚期（IVB期）宫颈癌患者，其疗效和安全性仍需大样本、多中心的III期临床试验进一步验证，阿帕替尼仅限于一定程度上。临床应用与推广。

阿帕替尼的推荐初始剂量为500 mg qd，可根据副作用酌减。饭后半小时服用（每天服药时间尽量一致），温开水送服。治疗过程中漏服的剂量不能补充，应在治疗过程中连续服用，直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。口服阿帕替尼治疗晚期或复发转移性宫颈癌较传统化疗药物不良反应少，耐受性好，严重毒性反应发生率低，但致命性毒性反应仍然存在。因此，临床医生应充分了解药物的适应症和不良反应，在用药过程中密切关注，及时处理。

总结

目前，复发/晚期宫颈癌患者的总体预后仍较差。在 SGO 2020 上发表的这项阿帕替尼联合化疗或同步近距离放射治疗复发或晚期 IVB 宫颈癌的 II 期临床试验表明，阿帕替尼在宫颈癌中具有抗肿瘤活性，可能与放化疗具有协同作用，并具有副作用可控，为复发/晚期宫颈癌患者的治疗带来希望。此外，阿帕替尼为口服药物，无需住院，提高了患者的依从性和经济可行性，也为其广泛的临床应用提供了更大的可能性。

专家简介

孙立教授

青岛大学附属青岛市中心（肿瘤）医院妇科肿瘤科

副主任医师、妇产科医师、硕士生导师

北卡罗来纳大学 (UNC) 附属医院妇科肿瘤学博士后研究员

中国抗癌协会第六届妇科肿瘤专业委员会委员

山东省医学会妇科肿瘤学会青年会员

山东省抗癌协会妇科肿瘤分会

山东省妇幼保健协会妇科微创专业委员会副主任委员

中国妇幼保健协会妇科智能（AD）医学专业委员会青年会副组长

山东省医师协会妇产科分会阴道镜与宫颈病理专业委员会委员

山东省医师协会转化医学医师分会会员

北京市健康促进会宫颈病变与宫颈癌防治专家委员会委员

第一届世界华人肿瘤学会中国肿瘤放射治疗协作组执行委员会青年委员

山东省医学伦理学会生殖医学伦理学会理事

美国妇科内窥镜协会 AAGL 成员

山东省疼痛研究会妇产科专业委员会委员